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I diuretici sono ampiamente utilizzati in diverse condizioni cliniche. Conoscere e saper utilizzare le diverse classi di farmaci è fondamentale in medicina generale.
Il sovraccarico di volume è definito da un eccesso di sodio e acqua totale nell'organismo, con espansione del volume del liquido extracellulare. Caratterizza diverse condizioni comuni in medicina generale: insufficienza cardiaca congestizia, cirrosi o epatopatie terminali, insufficienza renale cronica (IRC) e sindrome nefrosica.
I diuretici sono fondamentali nella terapia del sovraccarico di volume.
FARMACOCINETICA
La furosemide viene assorbita nello stomaco e nel duodeno, e subisce un importante metabolismo di primo passaggio. Questo effetto può spiegare la biodisponibilità inferiore (50-60%) rispetto ad altri diuretici dell'ansa come bumetanide e torasemide (> 80%). L'edema del tratto gastroenterico diminuisce la velocità ma non la quantità totale di furosemide assorbita.
Le differenze di biodisponibilità vanno tenute presenti passando dalla somministrazione endovenosa a quella orale: in generale la dose di furosemide dovrebbe essere raddoppiata, mentre la posologia di bumetanide e torasemide possono rimanere uguali. Si tratta di regole generali: la dose efficace è stabilita dalla effettiva risposta diuretica.
La curva dose-risposta dei diuretici dell'ansa è sigmoidale e logaritmica, quindi, in assenza di una risposta diuretica, possono essere necessari aumenti esponenziali della dose per superare la soglia efficace.
Una volta assorbiti, la maggior parte dei diuretici si lega all'albumina sierica. Vengono successivamente metabolizzati ed eliminati da fegato e reni. L'ipoalbuminemia e la compromissione del flusso ematico renale (insufficienza renale acuta o cronica) diminuiscono l'effetto farmacologico.
Le vie del metabolismo e dell'eliminazione dei diuretici (tabella) vanno tenute presenti in pazienti con nefro- ed epatopatie.
L’emivita della furosemide è circa 0,5-2 ore, anche se gli effetti farmacologici possono durare per 6-8 ore, soprattutto in caso di compromissione della funzionalità renale, cardiaca o epatica. La breve emivita della maggior parte dei diuretici dell'ansa, eccetto forse la torasemide, rende necessaria una somministrazione due volte al giorno.
Se i diuretici dell'ansa sono prescritti solo una volta al giorno, l’effetto del diuretico a livello renale manca per molte ore, e ciò permette un notevole riassorbimento di sodio di rimbalzo.
Al contrario, i diuretici tiazidici e quelli che agiscono sul tubulo contorto distale hanno emivite più lunghe e possono essere somministrati una sola volta al giorno.
Diuretici dell’ansa - Antagonizzano il cotrasportatore Na/K/Cl (NKCC2) nel tratto ascendente spesso dell'ansa di Henle. Questa classe comprende furosemide, bumetanide, torasemide e acido etacrinico.
Il blocco dell'ingresso del cloruro di sodio nelle cellule della macula densa causa anche il rilascio di renina dall'apparato juxtaglomerulare indipendente dal volume e la successiva attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAS). Poiché il tratto ascendente spesso riassorbe il 20-25% del carico di sodio filtrato, questi farmaci sono tra i più potenti diuretici disponibili.
L'ipotensione è causata dalla diuresi e, in modo più immediato, dalla vasodilatazione dovuta all'inibizione del cotrasportatore NKCC1. L'ipokaliemia e l'alcalosi metabolica derivano dall'aumento della concentrazione di sodio al nefrone distale e dall'attivazione del RAS.
I diuretici dell'ansa inibiscono anche il riassorbimento di calcio e magnesio e possono causare iperuricemia.
L'ototossicità è una complicanza dei diuretici dell'ansa e comprende ischemia e interruzione reversibili dei potenziali d'azione cocleari, oltre alla perdita irreversibile delle cellule ciliate, soprattutto se somministrati ad alte dosi e in associazione ad aminoglicosidi.
Con il progredire dell'IRC, mantenere l'euvolemia richiede l'escrezione dello stesso carico di sodio con meno nefroni. Questo problema è aggravato dall'attivazione del RAS che limita l'escrezione di sale.
Diuretici tiazidici - Bloccano il cotrasportatore sodio/cloruro nel tubulo contorto distale (TCD). Questa classe di diuretici comprende idroclortiazide, clortalidone, metolazone e indapamide. Poiché il TCD normalmente riassorbe solo il 5-10% del sodio filtrato, i tiazidici da soli sono diuretici relativamente deboli.
I tiazidici diminuiscono significativamente la pressione arteriosa, a causa della natriuresi e vasodilatazione. Analogamente ai diuretici dell'ansa, producono ipokaliemia, iperuricemia e alcalosi metabolica, ma l'ipokaliemia è più comune con i tiazidici. Questi, infatti, inibiscono un "interruttore del potassio" nel nefrone distale, che svolge un ruolo essenziale nel riassorbimento del potassio.
Questi diuretici, inoltre, diminuiscono il riassorbimento del magnesio nel TCD e l'iperglicemia può essere causata dall'inibizione del rilascio di insulina mediata dalla ipokaliemia.
Inibitori dell’anidrasi carbonica - L'anidrasi carbonica (AC) è ampiamente espressa in molti tessuti: gli inibitori della AC sono stati utilizzati nel trattamento di disturbi diversi dal sovraccarico di volume, come convulsioni, glaucoma, mal di montagna, obesità e cancro.
Il farmaco più utilizzato di questa classe è l'acetazolamide. Agendo sul tubulo contorto prossimale, l'eliminazione di sodio è attenuata dal riassorbimento distale, quindi gli inibitori dell'AC hanno una potenza diuretica limitata.
Possono causare ipovolemia e ipokaliemia aumentando l'escrezione di sodio. Del filtrato totale, il 60-70% del calcio e il 10-25% del magnesio vengono riassorbiti dal tubulo prossimale, ma questi diuretici possono precipitare un'ipocalcemia o un'ipomagnesiemia.
La proprietà unica degli inibitori dell'AC è l'escrezione di bicarbonato, con conseguente alcalinizzazione urinaria e acidosi metabolica. Le urine alcaline, l'ipercalciuria e l'ipocitraturia causata dall'acidosi intracellulare, favoriscono la formazione di calcoli di fosfato di calcio nel 10% dei pazienti.
Risparmiatori di potassio - Comprendono 2 classi di farmaci, i bloccanti del canale epiteliale del sodio (ENaC) e gli antagonisti del recettore dei mineralocorticoidi (MRA). I bloccanti dell'ENaC, amiloride e triamterene, bloccano l'ingresso del sodio nella cellula principale, producendo una diuresi debole.
Gli MRA comprendono, in ordine di selettività crescente del recettore dei mineralocorticoidi, spironolattone, eplerenone e finerenone. Quest'ultimo, il primo di una nuova classe di MRA non steroidei, non è ancora disponibile in Italia.
Il sovraccarico di volume è definito da un eccesso di sodio e acqua totale nell'organismo, con espansione del volume del liquido extracellulare. Caratterizza diverse condizioni comuni in medicina generale: insufficienza cardiaca congestizia, cirrosi o epatopatie terminali, insufficienza renale cronica (IRC) e sindrome nefrosica.
I diuretici sono fondamentali nella terapia del sovraccarico di volume.
FARMACOCINETICA
La furosemide viene assorbita nello stomaco e nel duodeno, e subisce un importante metabolismo di primo passaggio. Questo effetto può spiegare la biodisponibilità inferiore (50-60%) rispetto ad altri diuretici dell'ansa come bumetanide e torasemide (> 80%). L'edema del tratto gastroenterico diminuisce la velocità ma non la quantità totale di furosemide assorbita.
Le differenze di biodisponibilità vanno tenute presenti passando dalla somministrazione endovenosa a quella orale: in generale la dose di furosemide dovrebbe essere raddoppiata, mentre la posologia di bumetanide e torasemide possono rimanere uguali. Si tratta di regole generali: la dose efficace è stabilita dalla effettiva risposta diuretica.
La curva dose-risposta dei diuretici dell'ansa è sigmoidale e logaritmica, quindi, in assenza di una risposta diuretica, possono essere necessari aumenti esponenziali della dose per superare la soglia efficace.
Una volta assorbiti, la maggior parte dei diuretici si lega all'albumina sierica. Vengono successivamente metabolizzati ed eliminati da fegato e reni. L'ipoalbuminemia e la compromissione del flusso ematico renale (insufficienza renale acuta o cronica) diminuiscono l'effetto farmacologico.
Le vie del metabolismo e dell'eliminazione dei diuretici (tabella) vanno tenute presenti in pazienti con nefro- ed epatopatie.
L’emivita della furosemide è circa 0,5-2 ore, anche se gli effetti farmacologici possono durare per 6-8 ore, soprattutto in caso di compromissione della funzionalità renale, cardiaca o epatica. La breve emivita della maggior parte dei diuretici dell'ansa, eccetto forse la torasemide, rende necessaria una somministrazione due volte al giorno.
Se i diuretici dell'ansa sono prescritti solo una volta al giorno, l’effetto del diuretico a livello renale manca per molte ore, e ciò permette un notevole riassorbimento di sodio di rimbalzo.
Al contrario, i diuretici tiazidici e quelli che agiscono sul tubulo contorto distale hanno emivite più lunghe e possono essere somministrati una sola volta al giorno.
Diuretici dell’ansa - Antagonizzano il cotrasportatore Na/K/Cl (NKCC2) nel tratto ascendente spesso dell'ansa di Henle. Questa classe comprende furosemide, bumetanide, torasemide e acido etacrinico.
Il blocco dell'ingresso del cloruro di sodio nelle cellule della macula densa causa anche il rilascio di renina dall'apparato juxtaglomerulare indipendente dal volume e la successiva attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAS). Poiché il tratto ascendente spesso riassorbe il 20-25% del carico di sodio filtrato, questi farmaci sono tra i più potenti diuretici disponibili.
L'ipotensione è causata dalla diuresi e, in modo più immediato, dalla vasodilatazione dovuta all'inibizione del cotrasportatore NKCC1. L'ipokaliemia e l'alcalosi metabolica derivano dall'aumento della concentrazione di sodio al nefrone distale e dall'attivazione del RAS.
I diuretici dell'ansa inibiscono anche il riassorbimento di calcio e magnesio e possono causare iperuricemia.
L'ototossicità è una complicanza dei diuretici dell'ansa e comprende ischemia e interruzione reversibili dei potenziali d'azione cocleari, oltre alla perdita irreversibile delle cellule ciliate, soprattutto se somministrati ad alte dosi e in associazione ad aminoglicosidi.
Con il progredire dell'IRC, mantenere l'euvolemia richiede l'escrezione dello stesso carico di sodio con meno nefroni. Questo problema è aggravato dall'attivazione del RAS che limita l'escrezione di sale.
Diuretici tiazidici - Bloccano il cotrasportatore sodio/cloruro nel tubulo contorto distale (TCD). Questa classe di diuretici comprende idroclortiazide, clortalidone, metolazone e indapamide. Poiché il TCD normalmente riassorbe solo il 5-10% del sodio filtrato, i tiazidici da soli sono diuretici relativamente deboli.
I tiazidici diminuiscono significativamente la pressione arteriosa, a causa della natriuresi e vasodilatazione. Analogamente ai diuretici dell'ansa, producono ipokaliemia, iperuricemia e alcalosi metabolica, ma l'ipokaliemia è più comune con i tiazidici. Questi, infatti, inibiscono un "interruttore del potassio" nel nefrone distale, che svolge un ruolo essenziale nel riassorbimento del potassio.
Questi diuretici, inoltre, diminuiscono il riassorbimento del magnesio nel TCD e l'iperglicemia può essere causata dall'inibizione del rilascio di insulina mediata dalla ipokaliemia.
Inibitori dell’anidrasi carbonica - L'anidrasi carbonica (AC) è ampiamente espressa in molti tessuti: gli inibitori della AC sono stati utilizzati nel trattamento di disturbi diversi dal sovraccarico di volume, come convulsioni, glaucoma, mal di montagna, obesità e cancro.
Il farmaco più utilizzato di questa classe è l'acetazolamide. Agendo sul tubulo contorto prossimale, l'eliminazione di sodio è attenuata dal riassorbimento distale, quindi gli inibitori dell'AC hanno una potenza diuretica limitata.
Possono causare ipovolemia e ipokaliemia aumentando l'escrezione di sodio. Del filtrato totale, il 60-70% del calcio e il 10-25% del magnesio vengono riassorbiti dal tubulo prossimale, ma questi diuretici possono precipitare un'ipocalcemia o un'ipomagnesiemia.
La proprietà unica degli inibitori dell'AC è l'escrezione di bicarbonato, con conseguente alcalinizzazione urinaria e acidosi metabolica. Le urine alcaline, l'ipercalciuria e l'ipocitraturia causata dall'acidosi intracellulare, favoriscono la formazione di calcoli di fosfato di calcio nel 10% dei pazienti.
Risparmiatori di potassio - Comprendono 2 classi di farmaci, i bloccanti del canale epiteliale del sodio (ENaC) e gli antagonisti del recettore dei mineralocorticoidi (MRA). I bloccanti dell'ENaC, amiloride e triamterene, bloccano l'ingresso del sodio nella cellula principale, producendo una diuresi debole.
Gli MRA comprendono, in ordine di selettività crescente del recettore dei mineralocorticoidi, spironolattone, eplerenone e finerenone. Quest'ultimo, il primo di una nuova classe di MRA non steroidei, non è ancora disponibile in Italia.
A differenza della maggior parte degli altri diuretici, questi inibitori degli ormoni steroidei raggiungono il loro sito d'azione per diffusione basolaterale piuttosto che per secrezione luminale. Anche questi farmaci sono diuretici deboli e causano ritenzione di potassio, magnesio e ioni idrogeno, mentre non influenzano il metabolismo del calcio.
Gli effetti antiandrogeni sono maggiori con lo spironolattone e si manifestano con ginecomastia, dismenorrea e impotenza. I MRA sono utili nella gestione di ipertensione e insufficienza cardiaca, in parte anche perché diminuiscono infiammazione e fibrosi.
In pratica - Il sovraccarico di volume nell’insufficienza renale è generalmente trattato diminuendo l'assunzione di sodio nella dieta e aumentando l'escrezione urinaria del sodio con diuretici dell'ansa.
La concentrazione luminale dei diuretici dell'ansa nei pazienti con IRC stadio 5 è solo del 10-20% rispetto a quella in soggetti con funzione renale normale. La dose del diuretico, quindi, deve essere aumentata nell’IRC avanzata.
Anche se in passato si pensava che i tiazidici fossero inefficaci con GFR < 30 ml/min, evidenze recenti suggeriscono che il clortalidone possa essere un antipertensivo efficace e un diuretico di seconda scelta nell'IRC stadio 4.
Nell’insufficienza cardiaca la somministrazione di diuretici dell’ansa ad alte dosi produce inizialmente un’importante risposta natriuretica. Questa si attenua con la diminuzione del sovraccarico di volume, per l’attivazione del RAS nell’insufficienza cardiaca e per la deplezione di volume che stimola il riassorbimento di sodio in tutto il nefrone.
Per aumentare una risposta diuretica insufficiente si può ricorrere al “doppio blocco del nefrone” associando tiazidici a dosi massimali di diuretici dell’ansa. È un’associazione da usare con particolare cautela a causa dell’importante iponatriemia e ipokaliemia che può produrre.
Nell’insufficienza cardiaca sistolica l’associazione di dapagliflozin e un MRA (spironolattone o eplerenone) può migliorare morbilità e mortalità .
Nella cirrosi epatica le linee guida raccomandano di gestire l'ascite in modo graduale in base alla gravità , limitando l'assunzione di sodio a <2 g/d.
Gli MRA sono considerati tra i diuretici più efficaci, forse perché (1) evitano l'inibizione mediata dagli acidi biliari e dagli acidi grassi liberi del trasporto di anioni organici (i diuretici derivati dai sulfamidici, come i tiazidici) e (2) antagonizzano direttamente l'aumento dell'attività del RAS.
Inizialmente è raccomandata l’associazione di diuretico dell’ansa/MRA in rapporto di 40 ÷ 100: furosemide 40 mg e spironolattone 100 mg, fino a un massimo di 160/400 mg.
La restrizione dietetica del sodio e la terapia diuretica sono efficaci in circa il 90% dei pazienti con cirrosi e ascite.
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Am J Kidney Dis. 2022 Feb 18:S0272-6386(21)01019-2
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Semin Nephrol. 2011 Nov;31(6):542-52
Gilberto Lacchia - Pubblicato 21/03/2022 - Aggiornato 21/03/2022
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