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La colchicina è una delle terapie più antiche per l’attacco gottoso acuto. Estratta dal Colchicum autumnale, è descritta per il trattamento di reumatismi e gonfiori articolari nel Papiro Ebers (circa 1500 a.C.), un testo medico egiziano.
La colchicina ha effetti antimitotici: blocca la divisione cellulare in fase G interferendo con la formazione dei microtubuli e dei fusi mitotici. È un effetto analogo a quello degli alcaloidi della vinca, ed è maggiore nelle cellule a rapido turnover, come neutrofili ed epitelio gastroenterico.
La depolimerizzazione dei microtubuli da parte della colchicina riduce il reclutamento e l’adesione dei neutrofili nel tessuto infiammato. La motilità dei neutrofili viene alterata e diminuisce la secrezione di fattori chemiotattici e anioni superossido da parte dei neutrofili attivati.
Il farmaco ha anche l’effetto di limitare l'attivazione dell'inflammasoma NALP3 indotta dai cristalli di urato monosodico e la successiva formazione di IL-1-beta e IL-18. Questo meccanismo spiega la sua attività terapeutica nella febbre mediterranea familiare, gotta e altre malattie infiammatorie.
La colchicina è metabolizzata dal fegato e in altri tessuti. È un substrato del citocromo CYP3A4 e della P-glicoproteina (P-gp).
L'emivita di eliminazione va da 1,7 a 20,9 ore in pazienti con funzione renale normale e aumenta in pazienti con insufficienza renale. Il farmaco e i suoi metaboliti sono escreti principalmente nelle feci, il 10-20% viene eliminato immodificato nelle urine.
Non viene eliminata dall'emodialisi.
L'esposizione del tratto gastroenterico a grandi quantità di colchicina e ai suoi metaboliti attraverso la circolazione enteroepatica e il rapido turnover della mucosa gastrointestinale fanno capire perché il tratto gastrointestinale è particolarmente suscettibile ai suoi effetti tossici.
Nausea, vomito, diarrea e dolore addominale sono gli effetti indesiderati più comuni e i primi segni di tossicità. La somministrazione del farmaco deve essere interrotta non appena si manifestano questi sintomi. Esiste un periodo di latenza, di diverse ore o più, tra la somministrazione e la comparsa dei sintomi.
Altri effetti collaterali gravi della colchicina comprendono mielosoppressione, leucopenia, granulocitopenia, trombocitopenia, anemia aplastica e rabdomiolisi. Sono stati descritti anche casi di grave neurotossicità.
Livelli elevati di colchicina possono essere fatali. In caso di sovradosaggio grave l'evoluzione fatale si manifesta rapidamente, in un contesto di disfunzione multiviscerale con, soprattutto, pancitopenia, insufficienza renale ed epatite.
Le indicazioni approvate in scheda tecnica sono:
- attacco acuto di artrite gottosa;
- profilassi dell'artrite gottosa ricorrente;
- terapia della pericardite acuta e della pericardite ricorrente;
- prevenzione degli attacchi acuti di febbre mediterranea familiare e dell’amiloidosi secondaria a febbre mediterranea familiare in adulti e nei bambini.
Negli ultimi due decenni, la colchicina è stata studiata per il trattamento di vasculiti, malattia di Behçet, malattia coronarica e COVID.
La tossicità della colchicina rende difficile dosarla quando viene utilizzata in pazienti con insufficienza renale o quando viene prescritta in associazione a farmaci che possono aumentarne i livelli plasmatici.
Gli studi farmacocinetici sulla colchicina e gli inibitori del CYP3A4 hanno mostrato un aumento dei livelli plasmatici di colchicina in associazione a farmaci inibitori del CYP3A4, con conseguente maggiore frequenza e gravità degli effetti avversi.
Tra i farmaci che inibiscono il CYP3A4, i macrolidi possono agire non solo inibendo l'isoenzima CYP3A4 ma anche la P-gp.
I principali farmaci per i quali l'associazione con la colchicina è controindicata o può avere una interazione maggiore sono, secondo il database di Micromedex:
I soggetti trattati contemporaneamente con colchicina e macrolide avevano tassi più elevati di insufficienza cardiaca (18,3% vs 9,1%) e morte (3,87% vs 2,28%) rispetto a chi assumeva altri antibiotici.
È stato inoltre rilevato un aumento significativo del rischio di insufficienza epatica acuta quando la colchicina veniva somministrata in associazione a claritromicina o eritromicina (odds ratio corretto 2,47).
In pratica - La colchicina è un farmaco con finestra terapeutica ristretta, che può causare gravi effetti collaterali. Sono stati segnalati casi di intossicazione fatale.
Al momento della prescrizione vanno verificate la funzionalità epatica e renale del paziente e tutte le possibili interazioni, soprattutto con inibitori dell’isoenzima CYP3A4 e della P-gp.
I consulenti di UpToDate scrivono che evitano la prescrizione di colchicina anche nei pazienti con compromissione organica che recentemente (negli ultimi 14 giorni) abbiano completato un trattamento con un inibitore forte di P-gp o CYP3A4.
Particolare cautela è necessaria negli anziani e nei soggetti con insufficienza renale.
La rivista Prescrire suggerisce i seguenti schemi posologici.
Attacco gottoso acuto
Gli studi farmacocinetici sulla colchicina e gli inibitori del CYP3A4 hanno mostrato un aumento dei livelli plasmatici di colchicina in associazione a farmaci inibitori del CYP3A4, con conseguente maggiore frequenza e gravità degli effetti avversi.
Tra i farmaci che inibiscono il CYP3A4, i macrolidi possono agire non solo inibendo l'isoenzima CYP3A4 ma anche la P-gp.
I principali farmaci per i quali l'associazione con la colchicina è controindicata o può avere una interazione maggiore sono, secondo il database di Micromedex:
- Macrolidi (p.es. claritromicina, azitromicina, eritromicina, telitromicina)
- Antivirali (p.es. nirmatrelvir, ritonavir, lopinavir, saquinavir, darunavir)
- Ipolipemizzanti (p.es. fenofibrato, pravastatina, simvastatina)
- Antimicotici azolici (p.es. ketoconazolo, fluconazolo, voriconazolo, itraconazolo)
- Diltiazem, verapamil
- Ranolazina
- Ciclosporina
- Amiodarone, dronedarone
- Tacrolimus
I soggetti trattati contemporaneamente con colchicina e macrolide avevano tassi più elevati di insufficienza cardiaca (18,3% vs 9,1%) e morte (3,87% vs 2,28%) rispetto a chi assumeva altri antibiotici.
È stato inoltre rilevato un aumento significativo del rischio di insufficienza epatica acuta quando la colchicina veniva somministrata in associazione a claritromicina o eritromicina (odds ratio corretto 2,47).
In pratica - La colchicina è un farmaco con finestra terapeutica ristretta, che può causare gravi effetti collaterali. Sono stati segnalati casi di intossicazione fatale.
Al momento della prescrizione vanno verificate la funzionalità epatica e renale del paziente e tutte le possibili interazioni, soprattutto con inibitori dell’isoenzima CYP3A4 e della P-gp.
I consulenti di UpToDate scrivono che evitano la prescrizione di colchicina anche nei pazienti con compromissione organica che recentemente (negli ultimi 14 giorni) abbiano completato un trattamento con un inibitore forte di P-gp o CYP3A4.
Particolare cautela è necessaria negli anziani e nei soggetti con insufficienza renale.
La rivista Prescrire suggerisce i seguenti schemi posologici.
Attacco gottoso acuto
- Da 1 mg/d a 2 mg/d per i primi 3 giorni;
- quindi 1 mg/d dal giorno 4 in poi (19).
- È prudente iniziare il trattamento con una dose di 0,5 mg/d nei pazienti a maggior rischio di sovradosaggio, tra cui
- anziani;
- pazienti con insufficienza renale;
- pazienti con funzionalità epatica compromessa
- 0,5 mg al giorno negli adulti di peso <70 kg;
- 0,5 mg due volte al giorno negli adulti di peso >70 kg
- La durata del trattamento è di 3 mesi, con un possibile dimezzamento della dose nell'ultimo mese.
La diarrea è il primo segno di tossicità. I pazienti vanno avvertiti di non assumere farmaci antidiarroici (loperamide o altri), né farmaci che possono dare stipsi (p.es. oppioidi), perché possono mascherare il sintomo e ritardare la sospensione della colchicina.
L’associazione con FANS è rischiosa, soprattutto in anziani e politrattati, per la possibilità peggiorare una funzione renale già ridotta.
Treatment of gout flares
UpToDate - Topic last updated: Apr 07, 2022
Colchicine and macrolides: a cohort study of the risk of adverse outcomes associated with concomitant exposure.
Rheumatol Int. 2022 Dec;42(12):2253-2259
Interactions médicamenteuses avec la colchicine, les contre-indications sont-elles bien respectées?
Therapie. 2020 Nov-Dec;75(6):675-679.
Goodman and Gilman’s - The Pharmacological Basis of Therapeutics
2017, McGraw-Hill Education, pp. 702-703
Gilberto Lacchia - Pubblicato 27/11/2022 - Aggiornato 27/11/2022
L’associazione con FANS è rischiosa, soprattutto in anziani e politrattati, per la possibilità peggiorare una funzione renale già ridotta.
Treatment of gout flares
UpToDate - Topic last updated: Apr 07, 2022
Colchicine and macrolides: a cohort study of the risk of adverse outcomes associated with concomitant exposure.
Rheumatol Int. 2022 Dec;42(12):2253-2259
Interactions médicamenteuses avec la colchicine, les contre-indications sont-elles bien respectées?
Therapie. 2020 Nov-Dec;75(6):675-679.
Goodman and Gilman’s - The Pharmacological Basis of Therapeutics
2017, McGraw-Hill Education, pp. 702-703
Gilberto Lacchia - Pubblicato 27/11/2022 - Aggiornato 27/11/2022
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