Associare oppioidi e farmaci antidepressivi espone a diversi tipi di interazione. Alcuni oppioidi aumentano l'attività serotoninergica e possono indurre una sindrome serotoninergica. In certi casi gli SSRI possono bloccare il metabolismo degli oppioidi riducendo l’effetto analgesico di alcuni o aumentando le concentrazioni e il rischio di effetti avversi di altri. La strategia preventiva più semplice è quella di evitare la prescrizione degli oppioidi associati a maggiori rischi di interazione.
L'effetto analgesico degli oppioidi è mediato attraverso tre recettori oppioidi principali, mu, delta e kappa.
Molti oppioidi, soprattutto quelli sintetici, agiscono anche su altri target, bloccando per esempio la ricaptazione di serotonina e noradrenalina e i recettori N-metil-D-aspartato (NMDA).
Alcuni oppioidi inibiscono il trasportatore di serotonina che aumenta le concentrazioni di serotonina nella sinapsi e quindi l'effetto postsinaptico della serotonina.
Tossicità
La gravità della sindrome serotoninergica (→ "Vomito da due giorni") dipende dalla quantità di serotonina in eccesso.
I tre principali gruppi di sintomi sono:
- Iperattività neuromuscolare: clonie, mioclono, tremori, iperreflessia, rigidità
- Iperattività autonomica: febbre, tachicardia, diaforesi, tachipnea
- Alterazioni dello stato mentale
I farmaci oppioidi a maggior rischio di interazione con antidepressivi serotoninergici sono tramadolo, petidina e destrometorfano.
È anche possibile che una tossicità moderata della serotonina possa essere precipitata occasionalmente da qualsiasi oppioide in soggetti suscettibili, ai quali viene prescritto un antidepressivo.
L’effetto dipende forse da un’azione indiretta degli oppioidi sul rilascio della serotonina.
Inibizione del metabolismo degli oppioidi
I due oppioidi “deboli" usati più spesso, codeina e tramadolo, sono attivati dall’isoenzima CYP2D6 del citocromo P450. Molti antidepressivi inibiscono il CYP2D6: soprattutto fluoxetina e paroxetina; in misura minore duloxetina, fluvoxamina, sertralina, venlafaxina ed escitalopram.
L’associazione di codeina o tramadolo con questi antidepressivi può ridurre l’effetto analgesico.
Al contrario, l'inibizione del metabolismo di altri oppioidi (attraverso isoenzimi diversi del citocromo P450) può aumentare gli effetti avversi degli oppioidi.
Le associazioni più rischiose sono con tramadolo, fentanyl e metadone.
Tramadolo - Il principale metabolita del tramadolo è un agonista degli oppioidi con una struttura simile alla venlafaxina e analoghi effetti inibitori sulla ricaptazione di noradrenalina e serotonina. L’associazione del tramadolo con un antidepressivo è di gran lunga la più comune interazione farmacologica serotoninergica.
Nel database di Intercheck (→ post precedente) è segnalata come Controindicata o Molto Grave (classe D) l’associazione del tramadolo con fluoxetina, paroxetina, venlafaxina, sertralina ed escitalopram; quella con la duloxetina è segnalata come interazione Maggiore (classe C) che richiede prudenza. Micromedex (→ post precedente) segnala una interazione Maggiore per tutte le associazioni di tramadolo con questi antidepressivi.
Poiché il tramadolo inibisce la ricaptazione della serotonina e della noradrenalina, le associazioni con gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) o gli inibitori della ricaptazione della serotonina/noradrenalina (SNRI) avranno probabilmente ulteriori effetti avversi senza benefici aggiuntivi.
L'inibizione del CYP2D6 da parte di antidepressivi comuni come la paroxetina e la fluoxetina non solo riduce il metabolismo del tramadolo, ma aumenta anche le concentrazioni del tramadolo stesso. Questi antidepressivi aumentano direttamente e indirettamente gli effetti serotoninergici e altri effetti avversi del tramadolo, riducendo potenzialmente l'efficacia analgesica.
Le convulsioni sono un effetto avverso del tramadolo in caso di sovradosaggio. Questo rischio è ulteriormente aumentato quando il farmaco è associato con antidepressivi SSRI, triciclici, venlafaxina e bupropione.
Fentanyl - È un agonista oppioide ad alta potenza senza effetti sulla ricaptazione della serotonina e con bassa affinità (rispetto all'affinità per i recettori degli oppioidi) per i recettori postsinaptici della serotonina.
È stato segnalato che l’associazione con un SSRI può causare tossicità da sindrome serotoninergica. Non è chiaro, tuttavia, quale sia il rischio del fentanyl rispetto ad altri oppioidi: in ogni caso, su Intercheck l’associazione con gli antidepressivi più comuni è controindicata (classe D) e su Micromedex è segnalata come Maggiore.
Metadone - Il metadone è ampiamente utilizzato nella gestione della dipendenza da oppioidi. Ha anche potenziali effetti serotoninergici con inibizione della ricaptazione di serotonina e noradrenalina e alta affinità per i recettori della serotonina.
Il metadone è stato associato alla tossicità della serotonina quando somministrato con altri farmaci serotoninergici, ma il rischio sembra basso.
Il metadone ha anche una clearance epatica variabile attraverso diversi isoenzimi (CYP3A4, CYP2B6, CYP2D6). La maggior parte degli SSRI e SNRI inibiscono uno o più di questi enzimi e potrebbero quindi precipitarne la tossicità.
Metadone ed (es)citalopram causano entrambi il prolungamento del QT e ne andrebbe evitata l’associazione.
Antidepressivi e durata del rischio
Evitare associazioni ad alto rischio non è sempre semplice e ciò è ulteriormente complicato da tre fattori:
- molti antidepressivi hanno una durata d'azione prolungata (p.es. dopo la sospensione della fluoxetina i pazienti possono essere a rischio di interazioni per cinque settimane);
- la sospensione improvvisa degli antidepressivi a breve durata d'azione provoca comunemente fenomeni di astinenza, che potrebbero anche essere erroneamente interpretati come sindrome serotoninergica;
- è molto frequente la presenza contemporanea di dipendenza da sostanze e depressione.
Altre interazioni farmacologiche
Gli antidepressivi sedativi come i triciclici, i tetraciclici (mirtazapina e mianserina) e l'agomelatina in associazione con gli oppioidi possono aumentare la sonnolenza, il rischio di cadute e di depressione respiratoria.
La associazione di un oppioide e di farmaci con effetti anticolinergici può aumentare il rischio di stipsi, ritenzione urinaria e delirium.
Opioids and antidepressants: which combinations to avoid
Aust Prescr 2021;44:41-4
Gilberto Lacchia - Pubblicato 02/04/2021 - Aggiornato 02/04/2021
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