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Negli ultimi anni le prescrizioni di gabapentin e pregabalin sono aumentate sensibilmente, anche per indicazioni non approvate in scheda tecnica. In molte delle situazioni in cui vengono prescritti, le evidenze a favore dell’utilizzo di questi farmaci non sono sempre solide. Una rivalutazione del rapporto rischio/beneficio è opportuna nei pazienti in terapia cronica.
I farmaci GABAergici gabapentin e pregabalin sono anche definiti gabapentinoidi.
Strutturalmente simili al neurotrasmettitore inibitorio GABA (acido gamma-amminobutirrico), si legano alla subunità α2-δ di un canale del calcio nel sistema nervoso centrale, diminuendo l'afflusso di calcio intracellulare indotto dalla depolarizzazione cellulare e il rilascio di neurotrasmettitori eccitanti.
In questo modo riducono la neurotrasmissione nelle vie di segnalazione del dolore, attivate in una varietà di sindromi da dolore cronico o nei circuiti iperattivati nei disturbi d'ansia.
Gabapentin e pregabalin non vengono metabolizzati e non sono né induttori né inibitori di isoenzimi del citocromo P450. Non influenzano la farmacocinetica di altri farmaci e ciò fa prevedere poche interazioni farmacocinetiche.
Sono invece da tenere presenti le interazioni con i farmaci depressori del SNC i cui effetti vengono potenziati dall'associazione. La possibilità di depressione respiratoria aumenta in associazione con oppiacei, con aumento del rischio in pazienti con compromissione della funzione respiratoria, malattie polmonari o neurologiche.
Gabapentin e pregabalin vengono eliminati per via renale, immodificati. È quindi prevedibile un accumulo nell'insufficienza renale.
L'emivita di pregabalin e gabapentin è di circa 6 ore.
Gabapentin e pregabalin sono spesso considerati interscambiabili, ma la loro farmacocinetica è diversa. Pregabalin è assorbito più velocemente (con picco di concentrazione entro 1 ora) e la sua biodisponibilità è maggiore rispetto al gabapentin.
Non è chiaro se a livello clinico i due farmaci abbiano effetti paragonabili: confronti diretti in studi in doppio cieco sono pressoché inesistenti.
Le indicazioni approvate per il gabapentin sono epilessia e dolore neuropatico periferico, come la neuropatia diabetica e il dolore posterpetico. Il pregabalin è approvato per epilessia, dolore neuropatico periferico e centrale negli adulti e disturbo d’ansia generalizzata.
Gabapentin è in commercio da circa trent’anni e pregabalin da una ventina, e negli ultimi anni la loro prescrizione è fortemente aumentata, così come l’uso off-label.
In Italia, dal 2014 al 2019 la prescrizione di gabapentin è aumentata del 2.6% e di pregabalin del 7.7% (Rapporto OsMed 2019).
Il profilo degli effetti avversi di gabapentin e pregabalin consiste principalmente in:
Anche per le indicazioni approvate, le evidenze non sono sempre solidissime. Per la neuropatia diabetica, per esempio, una revisione Cochrane ha stimato che dovrebbero essere trattati con gabapentin circa 6 pazienti con dolore da neuropatia diabetica perché 1 paziente avesse un "beneficio sostanziale" (NNT=6).
La stessa revisione Cochrane conclude che, a parte la nevralgia posterpetica e la neuropatia diabetica, le prove a sostegno della terapia con gabapentin per altri tipi di dolore neuropatico "sono molto limitate".
L'evidenza non supporta la terapia con gabapentinoidi per lombalgia o radiculopatia. Nel più grande studio controllato con placebo su pregabalin nella lombosciatalgia, il farmaco è risultato inefficace.
Sulla scheda tecnica del pregabalin si legge che “l’efficacia è stata dimostrata in trials sulla neuropatia diabetica, sulla nevralgia posterpetica e sulle lesioni del midollo spinale. L’efficacia non è stata studiata in altri modelli di dolore neuropatico.”
Sia gabapentin che pregabalin sono approvati dalla FDA per la nevralgia posterpetica, definita come dolore neuropatico che persiste almeno 3 mesi dopo un episodio acuto di herpes zoster. Due studi controllati con placebo hanno valutato questi farmaci nel dolore acuto da zoster ed entrambi hanno dato risultati negativi.
In pratica - Le prove a sostegno dell'uso off-label dei gabapentinoidi per la maggior parte delle condizioni cliniche dolorose sono limitate. Per alcune condizioni, non esistono studi controllati ben eseguiti.
In altri casi sono stati pubblicati uno o più studi controllati con placebo, ma i risultati hanno generalmente mostrato che i gabapentinoidi sono inefficaci, hanno un’efficacia modesta o clinicamente irrilevante.
Il gabapentin riduce il dolore neuropatico di circa 1 punto su una scala da 0 a 10 punti e ne beneficiano circa il 15% dei pazienti selezionati (NNT=6-8). Una proporzione simile di soggetti subisce effetti avversi (NNH=7).
Un test terapeutico per valutarne il beneficio o gli effetti avversi dei gabapentinoidi può essere condotto per alcuni giorni a basse dosi. È improbabile che l’effetto terapeutico aumenti con dosi più alte o trattamenti di durata maggiore.
I pazienti che già assumono gabapentinoidi andrebbero rivalutati almeno ogni 2 mesi. L'emivita breve permette di valutare benefici vs. effetti avversi, sospendendo il farmaco per 1-2 giorni (più a lungo se la funzione renale è compromessa).
Gli effetti avversi aumentano a dosi elevate senza un potenziamento degli effetti terapeutici. Ci si devono attendere più effetti avversi in pazienti fragili, con riduzione della funzione renale, pazienti che usano altri farmaci sedativi o alcol e anziani.
Particolare attenzione è necessaria in persone a rischio di disturbi cognitivi, disturbi dell'equilibrio, cadute o a rischio di insufficienza cardiaca congestizia.
I gabapentinoidi non hanno alcuna utilità nel dolore nocicettivo acuto.
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Cochrane Database Syst Rev. 2017 Jun 9;6(6):CD007938
Benefits and harms of drugs for “neuropathic” pain
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Gabapentin for pain: New evidence from hidden data
Therapeutics Letter - December 31, 2009
Gilberto Lacchia - Pubblicato 24/01/2022 - Aggiornato 24/01/2022
I farmaci GABAergici gabapentin e pregabalin sono anche definiti gabapentinoidi.
Strutturalmente simili al neurotrasmettitore inibitorio GABA (acido gamma-amminobutirrico), si legano alla subunità α2-δ di un canale del calcio nel sistema nervoso centrale, diminuendo l'afflusso di calcio intracellulare indotto dalla depolarizzazione cellulare e il rilascio di neurotrasmettitori eccitanti.
In questo modo riducono la neurotrasmissione nelle vie di segnalazione del dolore, attivate in una varietà di sindromi da dolore cronico o nei circuiti iperattivati nei disturbi d'ansia.
Gabapentin e pregabalin non vengono metabolizzati e non sono né induttori né inibitori di isoenzimi del citocromo P450. Non influenzano la farmacocinetica di altri farmaci e ciò fa prevedere poche interazioni farmacocinetiche.
Sono invece da tenere presenti le interazioni con i farmaci depressori del SNC i cui effetti vengono potenziati dall'associazione. La possibilità di depressione respiratoria aumenta in associazione con oppiacei, con aumento del rischio in pazienti con compromissione della funzione respiratoria, malattie polmonari o neurologiche.
Gabapentin e pregabalin vengono eliminati per via renale, immodificati. È quindi prevedibile un accumulo nell'insufficienza renale.
L'emivita di pregabalin e gabapentin è di circa 6 ore.
Gabapentin e pregabalin sono spesso considerati interscambiabili, ma la loro farmacocinetica è diversa. Pregabalin è assorbito più velocemente (con picco di concentrazione entro 1 ora) e la sua biodisponibilità è maggiore rispetto al gabapentin.
Non è chiaro se a livello clinico i due farmaci abbiano effetti paragonabili: confronti diretti in studi in doppio cieco sono pressoché inesistenti.
Le indicazioni approvate per il gabapentin sono epilessia e dolore neuropatico periferico, come la neuropatia diabetica e il dolore posterpetico. Il pregabalin è approvato per epilessia, dolore neuropatico periferico e centrale negli adulti e disturbo d’ansia generalizzata.
Gabapentin è in commercio da circa trent’anni e pregabalin da una ventina, e negli ultimi anni la loro prescrizione è fortemente aumentata, così come l’uso off-label.
In Italia, dal 2014 al 2019 la prescrizione di gabapentin è aumentata del 2.6% e di pregabalin del 7.7% (Rapporto OsMed 2019).
Il profilo degli effetti avversi di gabapentin e pregabalin consiste principalmente in:
- disturbi neuropsichici: sonnolenza, atassia, vertigini, nervosismo, nistagmo, parestesie, cefalea, disturbi del comportamento, confusione e alterazione delle funzioni mentali, aggressività , pensieri e comportamenti suicidi;
- disturbi cardiaci: insufficienza cardiaca congestizia, tachicardia, bradicardia, blocchi atrio-ventricolari, prolungamenti del QT, ipotensione o ipertensione, vampate di calore; palpitazioni e possibilmente fibrillazione atriale;
- depressione respiratoria, soprattutto in associazione ad altri farmaci depressori del SNC;
- abuso e dipendenza con sintomi di astinenza alla sospensione: insonnia, cefalea, nausea, ansia, diarrea, nervosismo, depressione, dolore, convulsioni, iperidrosi e vertigini;
- disturbi visivi : visione offuscata, diplopia, difetti del campo visivo, diminuzione dell'acuità visiva, perdita della visione periferica, disturbi della visione a colori, edema palpebrale, dolore oculare, affaticamento visivo, fotopsia, secchezza oculare, lacrimazione, calo del visus, cheratite, alterazioni della visione stereoscopica, midriasi, strabismo, aloni visivi e diplopia;
- aumento di peso e alterazioni del compenso glicemico;
- edemi periferici.
Un concetto che è entrato fortemente nella pratica è che i
gabapentinoidi vadano gradualmente titolati a dosi maggiori per ottenere
un effetto terapeutico.
Sia per il gabapentin che per il pregabalin gli eventi avversi certamente aumentano con l'aumentare della dose. Il NNH (Number Needed to Harm, pazienti da trattare per avere un effetto avverso) è in media 7 (3-11). Un paziente su 3 trattati ad alte dosi riferisce sonnolenza o vertigini.
Nell'unico studio pubblicato che ha confrontato direttamente gabapentin a 1800 mg/d contro 2400 mg/d, con la dose più alta non si è raggiunto un aumento clinicamente significativo dell'analgesia.
Un ampio studio non pubblicato sul dolore nella neuropatia diabetica non ha mostrato alcuna differenza rispetto al placebo nei punteggi medi del dolore a dosi di 900, 1200 o 1800 mg/d. Non è stato osservato nessun effetto dose-risposta.
In un altro studio, i pazienti nel braccio gabapentin hanno assunto una dose mediana di 2400 mg/d, ma dosi di gabapentin superiori a 1200 mg/d non hanno migliorato l'analgesia.
Nove studi randomizzati e controllati sul pregabalin hanno usato dosi quotidiane di 150, 300, 450 o 600 mg. Dosi superiori a 300 mg/d non diminuivano il punteggio medio del dolore rispetto alle dosi inferiori.
Nel corso degli anni l’utilizzo di gabapentin e pregabalin si è esteso a indicazioni non approvate in scheda tecnica. Nella tabella in basso sono riassunte alcune situazioni in cui vengono utilizzati questi farmaci e gli eventuali studi randomizzati e controllati che le sostengono.
Anche per le indicazioni approvate, le evidenze non sono sempre solidissime. Per la neuropatia diabetica, per esempio, una revisione Cochrane ha stimato che dovrebbero essere trattati con gabapentin circa 6 pazienti con dolore da neuropatia diabetica perché 1 paziente avesse un "beneficio sostanziale" (NNT=6).
La stessa revisione Cochrane conclude che, a parte la nevralgia posterpetica e la neuropatia diabetica, le prove a sostegno della terapia con gabapentin per altri tipi di dolore neuropatico "sono molto limitate".
L'evidenza non supporta la terapia con gabapentinoidi per lombalgia o radiculopatia. Nel più grande studio controllato con placebo su pregabalin nella lombosciatalgia, il farmaco è risultato inefficace.
Sulla scheda tecnica del pregabalin si legge che “l’efficacia è stata dimostrata in trials sulla neuropatia diabetica, sulla nevralgia posterpetica e sulle lesioni del midollo spinale. L’efficacia non è stata studiata in altri modelli di dolore neuropatico.”
Sia gabapentin che pregabalin sono approvati dalla FDA per la nevralgia posterpetica, definita come dolore neuropatico che persiste almeno 3 mesi dopo un episodio acuto di herpes zoster. Due studi controllati con placebo hanno valutato questi farmaci nel dolore acuto da zoster ed entrambi hanno dato risultati negativi.
In pratica - Le prove a sostegno dell'uso off-label dei gabapentinoidi per la maggior parte delle condizioni cliniche dolorose sono limitate. Per alcune condizioni, non esistono studi controllati ben eseguiti.
In altri casi sono stati pubblicati uno o più studi controllati con placebo, ma i risultati hanno generalmente mostrato che i gabapentinoidi sono inefficaci, hanno un’efficacia modesta o clinicamente irrilevante.
Il gabapentin riduce il dolore neuropatico di circa 1 punto su una scala da 0 a 10 punti e ne beneficiano circa il 15% dei pazienti selezionati (NNT=6-8). Una proporzione simile di soggetti subisce effetti avversi (NNH=7).
Un test terapeutico per valutarne il beneficio o gli effetti avversi dei gabapentinoidi può essere condotto per alcuni giorni a basse dosi. È improbabile che l’effetto terapeutico aumenti con dosi più alte o trattamenti di durata maggiore.
I pazienti che già assumono gabapentinoidi andrebbero rivalutati almeno ogni 2 mesi. L'emivita breve permette di valutare benefici vs. effetti avversi, sospendendo il farmaco per 1-2 giorni (più a lungo se la funzione renale è compromessa).
Gli effetti avversi aumentano a dosi elevate senza un potenziamento degli effetti terapeutici. Ci si devono attendere più effetti avversi in pazienti fragili, con riduzione della funzione renale, pazienti che usano altri farmaci sedativi o alcol e anziani.
Particolare attenzione è necessaria in persone a rischio di disturbi cognitivi, disturbi dell'equilibrio, cadute o a rischio di insufficienza cardiaca congestizia.
I gabapentinoidi non hanno alcuna utilità nel dolore nocicettivo acuto.
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- Aumento del rischio di fibrillazione atriale con gabapentin o pregabalin
A Clinical Overview of Off-label Use of Gabapentinoid Drugs.
JAMA Intern Med. 2019 May 1;179(5):695-701
Gabapentinoids for Pain: Potential Unintended Consequences.
Am Fam Physician. 2019 Dec 1;100(11):672-675
Gabapentin and pregabalin: Are high doses justified?
Therapeutics Letter - February 19, 2019
Gabapentin and Pregabalin for Pain - Is Increased Prescribing a Cause for Concern?
N Engl J Med. 2017 Aug 3;377(5):411-414
Gabapentin for chronic neuropathic pain in adults.
Cochrane Database Syst Rev. 2017 Jun 9;6(6):CD007938
Benefits and harms of drugs for “neuropathic” pain
Therapeutics Letter - January 19, 2016
Gabapentin for pain: New evidence from hidden data
Therapeutics Letter - December 31, 2009
Gilberto Lacchia - Pubblicato 24/01/2022 - Aggiornato 24/01/2022
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