Il termine cascata prescrittiva, usato per la prima volta dalla geriatra Paula Rochon nel 1997 sul BMJ, definisce il fenomeno della prescrizione di un farmaco che causa una reazione avversa: questa viene mal interpretata come un nuovo problema medico e trattato con un nuovo farmaco, esponendo il paziente a ulteriori effetti avversi e interazioni.
I gabapentinoidi, gabapentin e pregabalin, sono attualmente approvati per il trattamento di epilessia, dolore neuropatico come quello post-erpetico o della neuropatia diabetica, e disturbo d’ansia generalizzato (pregabalin).
Sono farmaci molto spesso prescritti off-label per il trattamento di altre problematiche, tra cui la lombalgia con eventuale irradiazione del dolore.
Un evento avverso ampiamente descritto in letteratura, associato all'uso di gabapentinoidi, è l'edema periferico. È un evento avverso dose-dipendente; si stima che si verifichi tra il 2% e il 16% delle prescrizioni.
Il meccanismo con cui i gabapentinoidi causano edema periferico non è chiaro. È stato ipotizzato che possa dipendere dall'effetto di questi farmaci sui canali del calcio che verrebbero inibiti: la diminuzione della concentrazione di calcio intracellulare ridurrebbe la contrattilità delle cellule muscolari lisce provocando vasodilatazione ed edema.
Inoltre, l'effetto di apertura dei canali del potassio ATP-sensibili nelle cellule muscolari lisce potrebbe causare direttamente vasodilatazione.
Lo sviluppo di questo effetto avverso può innescare la cascata prescrittiva: a causa del sintomo “edema periferico” si prescrive un diuretico.
La cascata prescrittiva gabapentinoide-diuretico è stata descritta in singoli case report. Quello dei ricercatori canadesi è il primo studio che definisce il problema a livello di popolazione.
In questo studio è stato usato un database per valutare se l'uso di gabapentinoidi aumentava il rischio di prescrizione di diuretici.
La popolazione dello studio era di 260.000 adulti anziani (età >65 anni) con lombalgia o lombosciatalgia di nuova diagnosi. I gabapentinoidi erano stati prescritti per circa 8000 di questi pazienti (età media 74 anni). I ricercatori hanno ristretto l'analisi ai pazienti con queste diagnosi per creare una popolazione di studio ragionevolmente omogenea.
Nei 90 giorni successivi alla diagnosi, i pazienti che assumevano gabapentinoidi avevano una probabilità significativamente maggiore di essere trattati con diuretici rispetto a quelli che non assumevano gabapentinoidi (2,0% vs 1,3%).
Tra i diuretici prescritti entro 90 giorni (in media 36 giorni) circa la metà era furosemide e più di un terzo idroclorotiazide.
Dopo l'aggiustamento per diverse variabili potenzialmente confondenti, la differenza è rimasta significativa (RR 1,44). Il rischio di prescrizione di diuretico aumentava nei pazienti che assumevano gabapentinoidi ad alte dosi (RR 2,34 a 180 giorni).
La prescrizione di un diuretico in un soggetto anziano lo espone a un maggior rischio di eventi avversi: ipotensione ortostatica, cadute, incontinenza urinaria, disturbi elettrolitici.
L’interazione del diuretico con altre terapie già in corso può dare ulteriori effetti avversi, come il cosiddetto ➡ Triple Whammy.
Questo studio supporta indirettamente precedenti osservazioni secondo le quali i gabapentinoidi possono causare edema periferico.
Anche se il numero assoluto dell'eccesso di prescrizione di diuretici era limitato, i risultati sono particolarmente degni di nota considerando l'aumento del numero di prescrizioni di gabapentioidi e gli effetti avversi dei diuretici nei pazienti anziani.
Negli ultimi dieci anni, in Italia, le prescrizioni di gabapentinoidi sono aumentate. In particolare, quelle di pregabalin sono più che raddoppiate: la dose definita giornaliera è passata da 0.9 nel 2009 a 2.2 nel 2019 (dati dell'Osservatorio Nazionale sull'Impiego dei Medicinali, OsMed).
Per il dolore lombalgico vengono spesso prescritti altri principi attivi, come paracetamolo, FANS e oppioidi.
L’associazione di gabapentioidi e oppioidi aumenta il rischio di depressione respiratoria soprattutto in soggetti con malattie respiratorie o neurologiche e nell'insufficienza renale (➡ Gabapentin, pregabalin: ancora inviti alla prudenza).
Un aspetto che emerge da questo studio è la frequenza non trascurabile di prescrizioni off-label di gabapentinoidi per lombalgia e lombosciatalgia: sono farmaci senza solide dimostrazioni di efficacia in queste situazioni e spesso causano effetti avversi nei pazienti più anziani.
Una metanalisi canadese pubblicata nel 2018, che ha analizzato i dati di una quindicina di studi sull’uso di topiramato, gabapentin e pregabalin nella lombalgia e dolore radicolare lombare, non ha trovato dati a sostegno dell’efficacia di questi farmaci.
La conclusione degli autori è stata che “risultavano evidenze di buona qualità di nessun effetto dei gabapentinoidi rispetto al placebo sul dolore lombare cronico o sul dolore radicolare lombare a breve termine. La mancanza di efficacia è accompagnata da un aumento del rischio di eventi avversi derivanti dall'uso dei gabapentinoidi, con un elevato livello di evidenza.”
Evidence of a gabapentinoid and diuretic prescribing cascade among older adults with lower back pain.
J Am Geriatr Soc. 2021 Oct;69(10):2842-2850.
Anticonvulsants in the treatment of low back pain and lumbar radicular pain: a systematic review and meta-analysis.
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L'uso dei farmaci in Italia
Rapporto Osmed 2009
Rapporto Osmed 2019
Trends in First Gabapentin and Pregabalin Prescriptions in Primary Care in the United Kingdom, 1993-2017.
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Peripheral edema with pregabalin.
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Metabolic considerations in a case of pregabalin-induced edema.
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Gilberto Lacchia - Pubblicato 25/10/2021 - Aggiornato 25/10/2021
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