298 - Gliflozine: profilo di sicurezza

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Le gliflozine sono antidiabetici orali che inibiscono il riassorbimento del glucosio nel tubulo contorto prossimale. Sono approvate nel diabete di tipo 2 e, il dapagliflozin, anche nell’insufficienza cardiaca con ridotta FE.

Le gliflozine, o inibitori SGLT2, sono una classe di antidiabetici che comprendono:

• Dapagliflozin (Forxiga°)
• Canagliflozin (Invokana°)
• Empagliflozin (Jardiance°)
• Ertugliflozin (Steglatro°)
• Sotagliflozin (non disponibile in Italia)

In Unione europea la prima delle gliflozine, dapagliflozin è stata approvata a fine 2012.

Da scheda tecnica, il dapagliflozin è indicato nel diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato:

• in monoterapia, quando l’uso della metformina è ritenuto inappropriato per intolleranza
• in associazione ad altri antidiabetici

Nell’ottobre del 2020 per il dapagliflozin è stata aggiunta anche l’indicazione al trattamento dell’insufficienza cardiaca sintomatica con FE ridotta negli adulti.

MECCANISMO D'AZIONE
L’80% del glucosio filtrato dai glomeruli è riassorbito dalla SGLT2 nel tubulo prossimale. Il glucosio rimanente viene riassorbito a valle dal co-trasportatore SGLT1.

Nei pazienti con diabete di tipo 2, l'aumento del riassorbimento di glucosio e sodio mediato da SGLT2 ha dimostrato di contribuire al mantenimento e al peggioramento dell'iperglicemia. Bloccando l’SGLT2, le gliflozine aumentano l’escrezione del glucosio nelle urine, riducendo la glicemia con un meccanismo indipendente dall'insulina.

La glicosuria è associata a perdita di calorie e quindi calo ponderale. D'altra parte, si notano effetti deleteri con aumento della secrezione di glucagone che contribuisce ad aumentare la produzione epatica di glucosio e la chetogenesi.

Oltre alla glicosuria, l'inibizione dell’SLGT2 induce anche effetti positivi renali e vascolari (nefroprotezione, cardioprotezione e lieve riduzione della pressione arteriosa).

L'effetto delle gliflozine dipende dalla funzione renale: l’efficacia si riduce nei pazienti con insufficienza renale moderata ed è probabilmente nulla nelle insufficienze renali gravi.

EFFETTI AVVERSI
L'aumento della glicosuria da parte delle gliflozine spiega la frequente comparsa di infezioni urinarie e genitali (vulvovaginiti, balaniti, prurito genitale), talvolta gravi, anche micotiche. Sono stati segnalati casi molto rari di fascite necrotizzante del perineo (o gangrena di Fournier). (➡Post precedente)

La deplezione di volume (disidratazione, ipovolemia o ipotensione) se non compensata può causare insufficienza renale acuta.

Con alcune gliflozine sono stati segnalati casi rari ma gravi di chetoacidosi atipica (➡Post precedente). Si tratta di casi senza iperglicemia o addirittura condizioni di euglicemia che nei pazienti con diabete di tipo 2 può comportare un ritardo di diagnosi e trattamento della chetoacidosi.

Nei diabetici trattati con canagliflozin è stato confermato un maggior rischio di amputazioni degli arti inferiori, soprattutto delle dita dei piedi (HR 1,97). Il meccanismo responsabile non è stato chiaramente identificato e non è stato escluso un effetto di classe.

Le gliflozine possono alterare l'omeostasi di calcio e fosfato e quindi potenzialmente influenzare la massa ossea e aumentare il rischio di frattura.

Studi clinici in pazienti diabetici di tipo 2 trattati con gliflozine rispetto al placebo hanno mostrato una riduzione della mortalità, un effetto sull'insufficienza cardiaca e un rallentamento della progressione del danno renale.

CONTROINDICAZIONI E PRECAUZIONI
Le gliflozine non vanno utilizzate in pazienti con:

• Diabete di tipo 1
• Diabete di tipo 2 ed eGFR <60 mL/min (ertugliflozin) o <45 mL/min (dapagliflozin, empagliflozin) o <30 mL/min (canagliflozin)
• Precedente chetoacidosi diabetica
  

Le gliflozine non sono raccomandate con le soglie di eGFR indicate sopra e vanno tutte sospese con eGFR <30 mL/min. UpToDate consiglia il monitoraggio della funzione renale dopo 3 mesi di terapia e, se stabile, ogni anno con eGFR >60 mL/min o ogni 3 mesi con eGFR tra 45 e 60 mL/min.

Questa classe di farmaci va evitata in caso di:

• Frequenti infezioni delle vie urinarie
• Ridotta densità minerale ossea e alto rischio di fratture e cadute
• Piede diabetico (neuropatia, deformità del piede, arteriopatie e precedenti ulcere del piede)
• Fattori che predispongono alla chetoacidosi diabetica
  

Si tratta di farmaci che possono causare disidratazione e devono essere usati con cautela in associazione ad altri che predispongono al danno renale acuto (FANS, ACE inibitori, sartani, diuretici) e comorbidità che potrebbero predisporre a un’insufficienza renale acuta (ipovolemia, insufficienza cardiaca, epatopatie).

SCELTA DELLA TERAPIA
Le gliflozine non sono considerate come terapia iniziale nella maggior parte dei pazienti con diabete di tipo 2, nei quali la terapia iniziale dovrebbe consistere in dieta, riduzione del peso, esercizio fisico e metformina se non controindicata.

Nei pazienti con comorbidità cardiorenali, molte gliflozine hanno dimostrato effetti positivi. Tuttavia, il miglioramento della glicemia è modesto, si tratta di farmaci costosi e mancano dati sulla sicurezza a lungo termine sugli effetti della glucosuria prolungata. Inoltre, non ci sono dati sufficienti sugli esiti cardiovascolari nei diabetici senza malattia cardiorenale manifesta.

Per il momento i redattori della rivista Prescrire non ritengono ci siano dati sufficienti per consigliarne l’utilizzo.

I consulenti di UpToDate, pur ammettendo che rischi e benefici a lungo termine di questa o quella associazione sono sconosciuti, che ci sono pochi studi di alta qualità di confronto tra farmaci e studi con endpoint clinici importanti, ritengono che le gliflozine possano avere un ruolo in queste situazioni:

• Nei pazienti con cardiopatia aterosclerotica manifesta che non raggiungono gli obiettivi glicemici con metformina e modifiche dello stile di vita (empagliflozin, canagliflozin e dapagliflozin, ma non ertugliflozin).
• Nei pazienti con insufficienza cardiaca che non raggiungono gli obiettivi glicemici con metformina e modifiche dello stile di vita (empagliflozin, canagliflozin, dapagliflozin e ertugliflozin).
• In pazienti con rapporto albumina/creatinina urinarie >300 mg/g ed eGFR <90 mL/min (canagliflozin, dapagliflozin).
• Come terapia di terza linea in pazienti con controllo glicemico inadeguato con due antidiabetici orali (p.es. metformina e sulfanilurea) se per qualche motivo non può essere usata l'associazione di metformina e insulina.
• Come terapia di terza linea nei pazienti non adeguatamente controllati dalla terapia con metformina e insulina, nei quali sono controindicati gli agonisti del recettore GLP-1 e l'aumento del dosaggio di insulina porterebbe a un aumento di peso.
• Come secondo farmaco in pazienti con controllo inadeguato con metformina che non vogliono o non possono prendere in considerazione la terapia iniettiva e nei quali l'aumento di peso e il rischio di ipoglicemia sono un problema importante.

Sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors for the treatment of hyperglycemia in type 2 diabetes mellitus.
UpToDate - This topic last updated: Oct 29, 2020

Les gliflozines, une nouvelle classe d’antidiabétique oral
VIGINEWS des CRPV d’Angers et de Nantes - Décembre 2020 n°12

SGLT2 Inhibitors Improve All-Cause and Cardiovascular Mortality in Patients Regardless of Diabetes or Heart Failure Status
Am Fam Physician. 2021 May 15;103(10):630-631


Gilberto Lacchia - Pubblicato 23/06/2021 - Aggiornato 23/06/2021