470 - 🔎 APPROFONDIMENTO: Gliflozine

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Gli inibitori dell’SGLT-2, o gliflozine, sviluppati come antidiabetici, negli anni hanno rivelato effetti positivi sul rischio cardiovascolare, soprattutto nello scompenso cardiaco, e sulla funzione renale.

Gli inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2), detti anche gliflozine, sono stati sviluppati per la gestione del diabete mellito.

Meccanismo e sito d'azione

L'SGLT1 è un cotrasportatore sodio-glucosio ad alta affinità, ma a bassa capacità, situato principalmente nell'intestino tenue e nella membrana apicale del tubulo prossimale. Riassorbe circa il 10% del glucosio filtrato.

L'SGLT2 è un cotrasportatore sodio-glucosio a bassa affinità, ma ad alta capacità, espresso quasi esclusivamente nella membrana apicale del tubulo prossimale e responsabile del riassorbimento di circa il 90% del glucosio e del 65% del sodio nel filtrato.

Sia SGLT2 che SGLT1 sfruttano il gradiente elettrochimico di Na+ attraverso la membrana apicale per fornire l'energia libera necessaria a riassorbire grandi quantità di glucosio trasportato al tubulo prossimale attraverso l'ultrafiltrato.

Alle dosi utilizzate, le gliflozine bloccano selettivamente l'SGLT2 e riducono il riassorbimento del glucosio filtrato fino al 50%. Poiché il glucosio viene riassorbito in minima parte dai segmenti più distali del nefrone, fuoriesce dal tubulo prossimale e agisce come diuretico osmotico.

L'SGLT2 è responsabile di circa il 5% del riassorbimento totale del Na+ renale: l'inibizione dell'SGLT2 riduce anche il riassorbimento del Na+ nel tubulo prossimale. Le gliflozine, inibendo l'SGLT2, hanno quindi un doppio meccanismo "ibrido" di effetto diuretico, osmotico e natriuretico.

Il trattamento cronico con gliflozine riduce la volemia di circa il 7%, riducendo la pressione arteriosa sistolica e diastolica rispettivamente di circa 2-4 e 1-2 mmHg.


Metabolismo

Canagliflozin (Invokana°), dapagliflozin (Forxiga°), empagliflozin (Jardiance°) e ertugliflozin (Steglatro°) sono assorbiti per via orale con biodisponibilità >65%. L’85% è legato alle proteine plasmatiche. L’emivita va da 11 a 17 ore.

Le gliflozine vengono sottoposte principalmente a glucuronidazione, seguita dall'escrezione dei metaboliti nelle urine e nelle feci.


Effetti avversi

I principali effetti avversi delle gliflozine sono:

• infezioni urinarie e genitali, vulvovaginite, balanite, prurito genitale (presenza di glucosio nelle urine);
• sete, secchezza delle fauci, disidratazione, ipovolemia (aumento della diuresi);
• poliuria, nicturia;
• ipotensione arteriosa (ipovolemia);
• insufficienza renale, anche acuta (ipovolemia); l'associazione con altri farmaci nefrotossici aumenta il rischio;
• fragilità ossea (maggior frequenza di fratture negli studi su canagliflozin);
• chetoacidosi diabetica;
• fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier);
• aumento dell'ematocrito con rischio tromboembolico (emoconcentrazione);
• aumento del rischio di amputazioni (in particolare canagliflozin);
• ipoglicemia (più frequente in associazione ad altri antidiabetici).

Interazioni

• Inibitori della glucuronoconiugazione (tacrolimus, claritromicina, antimicotici azolici, naprossene): possono aumentare gli effetti delle gliflozine.
• Substrati della glicoproteina P (inibita dal canagliflozin): digossina, ciclosporina, colchicina.
• Inibitori della glicoproteina P: amiodarone, calcioantagonisti, macrolidi, ritonavir, antimicotici azolici (aumentano gli effetti di canagliflozin, empagliflozin ed ertugliflozin).
• Induttori enzimatici: antiepilettici, rifampicina, rifabutina, iperico, ritonavir (diminuiscono gli effetti delle gliflozine).
• Alfa-bloccanti, levodopa (aumentano il rischio di ipotensione).
• Immunosoppressori (aumentano il rischio di infezioni urinarie).
• Estroprogestinici, tamoxifene, antiandrogeni, farmaci anti-VEGF (aumento del rischio trombotico).
• Litio: empagliflozin aumenta l'escrezione renale di litio riducendo la litiemia. D'altro canto, le gliflozine possono indurre un'insufficienza renale funzionale, che può aumentare la litiemia.

Dopo l'esperienza negativa del rosiglitazone che aumentava il rischio cardiovascolare (e ha prodotto più di 15.000 cause legali contro GSK), dal 2008 l'FDA, per l'approvazione di nuovi antidiabetici, richiede di dimostrare che la terapia non comporta un aumento inaccettabile del rischio cardiovascolare.

Sono stati quindi condotti numerosi studi clinici per valutare, tra gli altri, gli effetti delle gliflozine su cuore e reni.

I primi studi sono tutti stati condotti su pazienti diabetici. Inaspettatamente, si sono osservate importanti riduzioni negli outcome cardiovascolari:

• EMPA-REG OUTCOME (7020 pazienti), empagliflozin: HR 0.86 (morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale).
• CANVAS (10.142 pazienti), canagliflozin: HR 0,86 (eventi cardiaci avversi maggiori); l'effetto positivo è stato osservato in un'ampia gamma di sottogruppi definiti da livello di emoglobina glicata basale, presenza o assenza e gravità dell'albuminuria, nonché dalla durata e dall'intensità del trattamento per il diabete di tipo 2.
• DECLARE–TIMI 58 (17.160 pazienti), dapagliflozin: questo studio aveva la popolazione con rischio cardiovascolare più basso rispetto agli altri studi. Non sono risultati ridotti gli eventi avversi cardiovascolari, ma si è osservata una riduzione di morte cardiovascolare o ricovero per insufficienza cardiaca (HR, 0,83).

Sono quindi seguiti altri studi che hanno interessato pazienti con scompenso cardiaco, indipendentemente dal fatto che fossero diabetici (tabella).

 

In estrema sintesi, i risultati di questi studi sono che l'inibizione dell'SGLT2 migliora gli esiti cardiovascolari nei pazienti con insufficienza cardiaca in un'ampia gamma di frazioni di eiezione, indipendentemente dalla presenza di diabete di tipo 2.

Oltre ad avere proprietà glicosuriche e natriuretiche, questi farmaci riducono anche il rischio di nefropatia terminale in pazienti con diabete di tipo 2 e insufficienza renale cronica.

Per quanto riguarda i meccanismi d’azione ipotizzati, le gliflozine, oltre all’effetto ipoglicemizzante, hanno diverse azioni sia sul rene sia sul cuore.

 

Effetti renali - Nei diabetici, l'iperassorbimento di glucosio e sodio nel tubulo renale prossimale produce infiammazione glomerulare, fibrosi e, infine, nefropatia diabetica.

• L’aumento della concentrazione di sodio nella macula densa, tramite il feedback tubulo-glomerulare, produce costrizione delle arteriole glomerulari afferenti. Ciò ridurrebbe l'iperfiltrazione glomerulare e quindi la progressione del danno renale.
• Le gliflozine ridurrebbero il danno associato all'ipossia delle cellule tubulari, migliorando la produzione di eritropoietina renale.

Effetti cardiaci - I meccanismi fondamentali responsabili degli effetti cardiaci positivi delle gliflozine non sono chiari. Sono ipotizzati diversi effetti.

 

• Aumento dei chetoni circolanti con miglioramento della funzione mitocondriale, aumento della produzione di ATP e miglioramento della contrazione ventricolare.
• Effetto antiaritmico riducendo la corrente di sodio tardiva all’interno del cardiomiocita.
• Effetto antinfiammatorio e di contrasto alla fibrosi cardiaca. Inibendo le vie proinfiammatorie-ossidative, le gliflozine potrebbero migliorare la funzione endoteliale coronarica e aumentare la vasodilatazione.
• Riduzione del tessuto adiposo epicardico, che può rilasciare mediatori proinfiammatori che compromettono la funzione ventricolare.

Non è chiaro quale di questi diversi potenziali meccanismi sia di maggiore importanza per il miglioramento delle prestazioni cardiache osservate.

In un recente studio retrospettivo, quasi 145.000 pazienti (età media, 62 anni) con diabete di tipo 2, sono stati stratificati in base ai livelli basali di emoglobina HbA1c.

I pazienti che hanno iniziato a usare gliflozine sono stati confrontati con i pazienti che hanno iniziato a usare gli inibitori della DPP-4 (non associati a benefici specifici o agli effetti avversi delle gliflozine), all'interno di tre categorie di HbA1c: <7,5%, 7,5-9% e >9%.

Dopo un follow-up medio di 8 mesi, l'inizio dell'assunzione di gliflozine è stato associato a un rischio significativamente inferiore di eventi cardiovascolari avversi maggiori e di ricovero per insufficienza cardiaca, e a un maggior rischio di infezioni genitali e chetoacidosi diabetica, indipendentemente dal livello basale di HbA1c.

Questo studio suggerisce che i benefici unici e gli effetti avversi delle gliflozine non differiscano in base al grado di controllo glicemico.

In pratica - In tabella sono riassunte posologia, indicazioni e uso nella compromissione della funzione renale dei quattro principi attivi attualmente disponibili in Italia.

 

Si assumono una volta al giorno, in qualsiasi momento della giornata e indipendentemente dai pasti (meglio al mattino per canagliflozin ed ertugliflozin), di solito iniziando con il dosaggio più basso.

Le gliflozine sono controindicate nel diabete tipo 1 e in gravidanza.

Oltre agli indici glicemici (HbA1c, glicemia a digiuno), durante il trattamento con gliflozine è necessario monitorare la funzione renale e la volemia (pressione arteriosa). In alcuni casi potrebbe essere necessario sospendere la gliflozina.

I consulenti di UpToDate consigliano:

• eGFR >60 ml/min: dosaggio della creatininemia dopo 3 mesi e, se stabile, almeno ogni anno.
• eGFR 30-60 ml/min: dosaggio della creatininemia ogni 3 mesi.

Dopo l'inizio della terapia con le gliflozine si può osservare una riduzione transitoria dell'eGFR (fino al 30%), forse a causa di una riduzione della pressione glomerulare. Dopo questo calo iniziale, l'eGFR si stabilizza. Riduzioni maggiori dell'eGFR possono giustificare la sospensione della terapia e la valutazione delle cause del danno renale acuto.

Nella terapia del diabete, l’effetto ipoglicemizzante delle gliflozine dipende dalla funzionalità renale, quindi la terapia va iniziata con valori di eGFR relativamente alti per ottenere l’effetto migliore.

L’effetto ipoglicemizzante si riduce con il deterioramento della funzione renale: i consulenti di UpToDate sconsigliano le gliflozine come ipoglicemizzanti in caso di  eGFR <45 ml/min (ertugliflozin) o <30 ml/min (empagliflozin, canagliflozin, dapagliflozin).

L'effetto nefroprotettivo dell'empagliflozin (studio EMPA-KIDNEY) è risultato maggiore nei pazienti con rapporto albumina/creatinina ≥300 mg/g e sostanzialmente minore in quelli con una minore albuminuria. 

Sempre UpToDate sconsiglia l'utilizzo delle gliflozine in condizioni che predispongono ad effetti avversi:

• frequenti infezioni batteriche del tratto urinario o infezioni genitourinarie da candida;
• ridotta densità minerale ossea ed elevato rischio di fratture e cadute;
• ulcerazioni del piede (p.es. neuropatia, deformità del piede, vasculopatia periferica e/o storia di ulcere diabetiche del piede); 
• fattori che predispongono alla chetoacidosi (p.es. diabete di tipo 2 con tendenza alla chetosi, insufficienza pancreatica, abuso di droghe o alcol, diete chetogeniche). 

L’AIFA raccomanda la prescrizione di gliflozine come prima scelta nelle seguenti situazioni:

• presenza di danno renale:
• eGFR (con formula CKD-EPI) <60 ml/min;
• e/o presenza di albuminuria micro e macro, calcolata con il rapporto albuminuria/creatininuria su urine spot del mattino;
• presenza di scompenso cardiaco in qualsiasi classe NYHA;
• presenza di un alto rischio cardiovascolare (CV) (prima scelta insieme a GLP1-agonisti), definito da:
• pregresso evento CV acuto/malattia CV (cardiopatia ischemica; pregresso ictus o TIA, rivascolarizzazione carotidea; arteriopatia periferica sintomatica) OPPURE
• rischio CV elevato definito da almeno uno dei seguenti:
• danno vascolare aterosclerotico documentato (p.es. malattia coronarica multivasale o stenosi carotidea >50%);
• danno in un organo bersaglio, come ipertrofia ventricolare sinistra, retinopatia o nefropatia;
• almeno 3 fattori di rischio CV tra: età >50 anni, ipertensione arteriosa, dislipidemia, obesità, fumo di sigaretta.

I pazienti vanno sollecitati a mantenere un’adeguata idratazione, per evitare ipovolemia e infezioni genito-urinarie.

Va posta attenzione all’associazione con i diuretici, soprattutto negli anziani, eventualmente riducendo la dose se non è indicata la sospensione.

Ai pazienti va detto di contattare il medico se compaiono sintomi come dolore, dolorabilità, eritema o tumefazione nella zona genitale o perineale, in associazione a febbre o malessere (sospetta gangrena di Fournier, che può essere preceduta da un’infezione urogenitale o un ascesso perineale).

Va posta attenzione a sintomi aspecifici come nausea, vomito, anoressia, dolore addominale, sete eccessiva, difficoltà respiratorie, confusione, astenia o sonnolenza insolite: i pazienti vanno valutati immediatamente per sospetta chetoacidosi diabetica, sospendendo la gliflozina.



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• Gliflozine: effetti cardiovascolari e renali

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Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics
McGraw Hill, 14a edizione, 2023; pp. 570-571, 1040

Clinical pharmacology of SGLT-2 inhibitors in heart failure.
Expert Rev Clin Pharmacol. 2023 Feb;16(2):149-160

Sodium-glucose cotransporter inhibitors for the treatment of hyperglycemia in type diabetes mellitus

UpToDate - topic last updated: Feb 14, 2023

Empagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. 

N Engl J Med. 2023 Jan 12;388(2):117-127

Gliflozins in the Management of Cardiovascular Disease
N Engl J Med 2022;386:2024 -34

Dalle linee guida alla pratica clinica: l’uso in medicina generale degli SGLT2 inibitori nella terapia del paziente diabetico tipo 2
SIMG - 2022

Comparing effectiveness and safety of SGLT2 inhibitors vs DPP-4 inhibitors in patients with type 2 diabetes and varying baseline HbA1c levels.
JAMA Intern Med. 2023 Mar 1;183(3):242-254






Gilberto Lacchia - Pubblicato 13/03/2023 - Aggiornato 13/03/2023