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Scoperto agli inizi degli anni ‘60, è uno dei complessi enzimatici più importanti per il metabolismo dei farmaci, la loro efficacia, gli effetti avversi e le interazioni.
Il metabolismo dei farmaci può essere suddiviso in due fasi:
Il metabolismo dei farmaci può essere suddiviso in due fasi:
- fase I: detta anche funzionalizzazione, nella quale vengono aggiunti gruppi funzionali alla molecola metabolizzata, con reazioni di ossidazione, riduzione o idrolisi;
- fase II: detta anche coniugazione, in cui si forma un legame covalente tra un gruppo funzionale del composto originario o del metabolita e un substrato endogeno.
La figura sotto mostra i percorsi generali noti del metabolismo dei farmaci, catalizzati dagli enzimi del citocromo P450 (CYP), una superfamiglia enzimatica di emoproteine ubiquitaria in natura. Le strutture del CYP, dai batteri ai mammiferi, sono sorprendentemente simili.
Chiamato inizialmente “pigmento 450”, il citocromo P450 deve il suo nome al picco spettrofotometrico alla lunghezza d'onda di massimo assorbimento dell'enzima (450 nm) quando l’atomo di ferro è allo stato ridotto (Fe++) ed è legato al monossido di carbonio.
Ogni CYP contiene una molecola di eme legata in modo non covalente alla catena polipeptidica.
L'eme contiene un atomo di ferro in una gabbia idrocarburica che serve a legare l'ossigeno nel sito attivo del CYP durante il ciclo catalitico di questi enzimi.
Le reazioni di fase I catalizzate dai CYP, introducono nei farmaci gruppi funzionali reattivi o polari (-OH, -COOH, -NH2, -SH, ecc.), con reazioni di ossidazione, riduzione e idrolisi.
I CYP sono coinvolti in oltre il 90% di queste reazioni enzimatiche. Sono gli enzimi metabolizzatori più noti e sono espressi principalmente nel fegato, ma si trovano anche in altri organi: intestino, reni, placenta, surreni e cute.
I CYP contribuiscono alle variazioni interindividuali nella risposta alla terapia farmacologica, derivanti da varianti genetiche ed epigenetiche, oltre ad altri fattori, come sesso, età , alimentazione, condizioni patologiche e fattori fisiopatologici.
Maggiore o minore specificità di substrato - Il genoma umano codifica almeno 57 CYP e questi geni sono organizzati in 18 famiglie e 43 sottofamiglie.
Il metabolismo di sostanze chimiche dietetiche e xenobiotiche non è l'unico ruolo svolto dai CYP. Alcuni membri della famiglia sono coinvolti nella sintesi di composti endogeni come steroidi, acidi grassi e acidi biliari.
I CYP che catalizzano la sintesi degli steroidi e degli acidi biliari hanno preferenze specifiche di substrato.
Per esempio, CYP19 (o aromatasi) che trasforma il testosterone in estrogeni, produce estrogeni dal testosterone e viene inibito dall’anastrozolo, può metabolizzare solo testosterone o androstenedione.
Anche i CYP coinvolti nella produzione di acidi biliari hanno requisiti di substrato rigorosi e non partecipano al metabolismo di xenobiotici.
A differenza dei precedenti, i CYP che metabolizzano xenobiotici possono legare e metabolizzare substrati diversi.
Ciò è dovuto alla molteplicità dei CYP e delle loro isoforme e alla capacità di un singolo CYP di metabolizzare molte sostanze chimiche strutturalmente diverse. Inoltre, un singolo composto può anche essere metabolizzato da CYP diversi.
La capacità di legare substrati diversi va a scapito della velocità di reazione.
Per questo motivo i farmaci hanno generalmente emivite dell'ordine di 3-30 ore, mentre i composti endogeni hanno emivite dell'ordine di secondi o minuti quando vengono somministrati dall’esterno (p.es. catecolamine, glucosio).
Quando due farmaci co-somministrati sono entrambi metabolizzati da un singolo CYP, essi competono per legarsi al sito attivo dell'enzima, con inibizione del metabolismo di uno o di entrambi i farmaci e conseguente aumento dei livelli plasmatici.
Le interazioni farmaco-farmaco sono tra le principali cause di reazioni avverse.
Nomenclatura dei CYP - I CYP responsabili del metabolismo della gran parte dei farmaci usati in terapia sono gli enzimi metabolizzatori di xenobiotici più attivamente studiati.
Il loro nome è costruito con la radice CYP seguita da un numero che indica la famiglia, una lettera che indica la sottofamiglia e un altro numero che indica la forma CYP. Per esempio CYP3A4: famiglia 3, sottofamiglia A e numero di gene 4.
Un piccolo numero di CYP metabolizza la maggior parte dei farmaci. Come è evidente nella tabella, negli esseri umani solo i CYP delle famiglie 1, 2 e 3 sono responsabili della maggior parte del metabolismo degli xenobiotici.
Dato che un singolo CYP può metabolizzare un gran numero di sostanze strutturalmente diverse, questi enzimi possono metabolizzare collettivamente non solo farmaci, ma anche decine di sostanze chimiche presenti nella dieta e nell'ambiente.
I CYP più attivi coinvolti nel metabolismo dei farmaci sono quelli delle sottofamiglie CYP2C, CYP2D e CYP3A.
CYP3A4/5, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP1A2, CYP2C8 e CYP2B6 (in ordine di importanza) metabolizzano il 99% circa dei farmaci di uso comune.
Polimorfismo dei CYP - Esistono grandi differenze nei livelli di espressione di ciascun CYP tra gli individui.
Questa grande variabilità interindividuale è dovuta a polimorfismi genetici e differenze nella regolazione genica. Le varianti sono indicate da un asterisco (*) seguito da un numero che indica l'allele; p.es. CYP2D6*4.
Il CYP2D6 è l'isoforma mutante più comune. Benché rappresenti solo il 2% dei CYP presenti nel fegato, è coinvolto nel metabolismo di circa il 25% dei farmaci utilizzati in medicina (p.es. antidepressivi, antipsicotici e antiaritmici) e il suo polimorfismo può influenzare il metabolismo di circa il 50% di questi.
I due tipi principali di variazione genetica nei geni CYP conducono a perdita o guadagno di funzione. Le varianti con perdita di funzione possono ridurre l'eliminazione con aumento delle concentrazioni plasmatiche dei farmaci, mentre le varianti con guadagno di funzione aumentano la velocità di eliminazione riducendo le concentrazioni dei farmaci.
Attualmente sono stati identificati quattro tipi di alterazioni fenotipiche nei CYP:
Il polimorfismo del CYP2D6 ha causato il ritiro di diversi farmaci e all’uso più attento di altri che sono substrati noti del CYP2D6 (p.es. flecainide, nortriptilina e codeina).
Nel caso di oppiacei come codeina o tramadolo, i soggetti con riduzione dell'attività del CYP2D6 (più frequenti tra i neri rispetto ai bianchi) hanno effetti analgesici inferiori o nulli a causa della mancata O-demetilazione della codeina a morfina o dell’attivazione del tramadolo a metabolita M1.
Al contrario, i metabolizzatori ultrarapidi di CYP2D6 (più frequenti tra le popolazioni del nord Africa e del Medio Oriente) possono avere effetti tossici anche a dosi terapeutiche.
Per questo motivo i farmaci hanno generalmente emivite dell'ordine di 3-30 ore, mentre i composti endogeni hanno emivite dell'ordine di secondi o minuti quando vengono somministrati dall’esterno (p.es. catecolamine, glucosio).
Quando due farmaci co-somministrati sono entrambi metabolizzati da un singolo CYP, essi competono per legarsi al sito attivo dell'enzima, con inibizione del metabolismo di uno o di entrambi i farmaci e conseguente aumento dei livelli plasmatici.
Le interazioni farmaco-farmaco sono tra le principali cause di reazioni avverse.
Nomenclatura dei CYP - I CYP responsabili del metabolismo della gran parte dei farmaci usati in terapia sono gli enzimi metabolizzatori di xenobiotici più attivamente studiati.
Il loro nome è costruito con la radice CYP seguita da un numero che indica la famiglia, una lettera che indica la sottofamiglia e un altro numero che indica la forma CYP. Per esempio CYP3A4: famiglia 3, sottofamiglia A e numero di gene 4.
Un piccolo numero di CYP metabolizza la maggior parte dei farmaci. Come è evidente nella tabella, negli esseri umani solo i CYP delle famiglie 1, 2 e 3 sono responsabili della maggior parte del metabolismo degli xenobiotici.
Dato che un singolo CYP può metabolizzare un gran numero di sostanze strutturalmente diverse, questi enzimi possono metabolizzare collettivamente non solo farmaci, ma anche decine di sostanze chimiche presenti nella dieta e nell'ambiente.
I CYP più attivi coinvolti nel metabolismo dei farmaci sono quelli delle sottofamiglie CYP2C, CYP2D e CYP3A.
CYP3A4/5, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP1A2, CYP2C8 e CYP2B6 (in ordine di importanza) metabolizzano il 99% circa dei farmaci di uso comune.
Polimorfismo dei CYP - Esistono grandi differenze nei livelli di espressione di ciascun CYP tra gli individui.
Questa grande variabilità interindividuale è dovuta a polimorfismi genetici e differenze nella regolazione genica. Le varianti sono indicate da un asterisco (*) seguito da un numero che indica l'allele; p.es. CYP2D6*4.
Il CYP2D6 è l'isoforma mutante più comune. Benché rappresenti solo il 2% dei CYP presenti nel fegato, è coinvolto nel metabolismo di circa il 25% dei farmaci utilizzati in medicina (p.es. antidepressivi, antipsicotici e antiaritmici) e il suo polimorfismo può influenzare il metabolismo di circa il 50% di questi.
I due tipi principali di variazione genetica nei geni CYP conducono a perdita o guadagno di funzione. Le varianti con perdita di funzione possono ridurre l'eliminazione con aumento delle concentrazioni plasmatiche dei farmaci, mentre le varianti con guadagno di funzione aumentano la velocità di eliminazione riducendo le concentrazioni dei farmaci.
Attualmente sono stati identificati quattro tipi di alterazioni fenotipiche nei CYP:
- cattivi metabolizzatori (PM), nei quali alcuni farmaci possono produrre più effetti tossici e sono necessarie riduzioni della posologia,
- metabolizzatori intermedi (IM),
- metabolizzatori estensivi (EM) e
- metabolizzatori ultra-rapidi (UM), nei quali si osserva una scarsa efficacia di alcuni farmaci .
Il polimorfismo del CYP2D6 ha causato il ritiro di diversi farmaci e all’uso più attento di altri che sono substrati noti del CYP2D6 (p.es. flecainide, nortriptilina e codeina).
Nel caso di oppiacei come codeina o tramadolo, i soggetti con riduzione dell'attività del CYP2D6 (più frequenti tra i neri rispetto ai bianchi) hanno effetti analgesici inferiori o nulli a causa della mancata O-demetilazione della codeina a morfina o dell’attivazione del tramadolo a metabolita M1.
Al contrario, i metabolizzatori ultrarapidi di CYP2D6 (più frequenti tra le popolazioni del nord Africa e del Medio Oriente) possono avere effetti tossici anche a dosi terapeutiche.
Nelle popolazioni asiatiche predominano i cattivi metabolizzatori di CYP2D6 (fino al 50% degli individui), tanto che in questi soggetti, in mancanza di una tipizzazione genetica, è consigliabile scegliere farmaci non metabolizzati dal CYP2D6.
Interazioni farmacologiche - Le interazioni farmacologiche a livello del CYP possono causare differenze nel metabolismo di un farmaco.
Interazioni farmacologiche - Le interazioni farmacologiche a livello del CYP possono causare differenze nel metabolismo di un farmaco.
Ciò si verifica di solito quando due farmaci (p.es. una statina e un macrolide o un antimicotico azolico) vengono somministrati contemporaneamente e metabolizzati dallo stesso enzima.
Alcuni farmaci sono induttori del CYP che non solo possono aumentare la propria velocità di metabolismo, ma possono anche indurre il metabolismo di altri farmaci somministrati contemporaneamente.
Gli ormoni steroidei e l’iperico possono aumentare i livelli epatici del CYP3A4, accelerando così il metabolismo di molti farmaci somministrati per via orale.
Il metabolismo dei farmaci può essere influenzato anche dalla dieta. Inibitori e induttori del CYP si trovano talvolta negli alimenti e possono influenzare la tossicità e/o l'efficacia di un farmaco attraverso induzione o inibizione dei CYP.
Per esempio, sostanze presenti nel succo di pompelmo, come naringina e furanocumarine, sono potenti inibitori del CYP3A4. Possono quindi influenzare l’attività di questo enzima sia nell’intestino sia nel fegato, con effetti sulla biodisponibilità e sulla concentrazione plasmatica finale di un gran numero di farmaci (il CYP3A4 rappresenta circa il 30% dei citocromi espressi nel fegato ed è responsabile del metabolismo di circa il 50% dei farmaci attualmente in uso).
Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics
McGraw Hill, 14a edizione, 2023; pp. 104-107
Cytochrome P450 Enzymes and Drug Metabolism in Humans.
Int J Mol Sci. 2021 Nov 26;22(23):12808
Cytochrome P450 Structure, Function and Clinical Significance: A Review.
Curr Drug Targets. 2018;19(1):38-54
Drug Interactions Flockhart Table
Farmacologia clinica - Indiana University
Un utile schema su substrati, inibitori e induttori dei più importanti isoenzimi CYP in farmacologia clinica. Disponibile anche come app iOS o Android
Gilberto Lacchia - Pubblicato 30/03/2023 - Aggiornato 30/03/2023
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