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La glicoproteina P è il più importante trasportatore di xenobiotici, presente in quasi tutti i tessuti con funzione di barriera. È una pompa presente sulle membrane di molte cellule, che pompa ogni tipo di substrato, compresi i farmaci, fuori dalla cellula. È stata scoperta e ampiamente studiata da ricercatori che si occupavano della resistenza delle cellule tumorali ai chemioterapici, ma ha anche una notevole importanza farmacologica nelle interazioni farmaco-farmaco.
La glicoproteina P (P-gp, Permeability glycoprotein) è stata identificata per la prima volta nel 1976 su cellule di ovaio di criceto cinese resistenti a un'ampia gamma di farmaci.
Successivamente è stata chiamata anche MDR1 (MultiDrug Resistance protein 1) o ABCB1 (ATP-binding cassette sub-family B member 1). La P-gp è il primo membro della famiglia di trasportatori ABC che attualmente ne conta 48 negli esseri umani.
È un'importante proteina della membrana cellulare che pompa molte sostanze estranee (xenobiotici) fuori dalle cellule. Inoltre, è coinvolta anche in processi di secrezione, in quanto consente il rilascio di molecole lipidiche, come ormoni steroidei e corticoidi, ma anche peptidi come la β-amiloide.
È una pompa di efflusso ATP-dipendente, con un'ampia specificità di substrato. Esiste negli animali, nei funghi e nei batteri e probabilmente si è evoluta come meccanismo di difesa contro sostanze nocive.
In ambito oncologico, l'espressione di P-gp/MDR1 su diverse popolazioni cellulari del sistema immunitario rappresenta un vantaggio, in quanto conferisce loro resistenza alla chemioterapia.
Le sette sottofamiglie di trasportatori ABC umani sono essenziali per molti processi cellulari.
Oltre a conferire la resistenza multifarmaco, un aspetto farmacologico importante di questi trasportatori è l'esportazione di sostanze xenobiotiche dai tessuti sani.
I trasportatori ABC sono espressi in numerosi tessuti: sulla membrana dell'orletto a spazzola degli epiteli renali; sulla membrana dei dotti biliari nel fegato; sulle cellule endoteliali o epiteliali che formano barriere all'ingresso di sostanze tossiche, come la barriera emato-encefalica, la barriera emato-intestinale e la barriera emato-placentare.
La P-gp è il componente meglio conosciuto dei trasportatori ABC.
La funzione della P-gp, espressa sull'orletto a spazzola dell'epitelio renale, può essere monitorata utilizzando la digossina la cui clearance è mediata dalla stessa P-gp.
Gli inibitori della P-gp (p.es., chinidina, verapamil, spironolattone, claritromicina e ritonavir) riducono notevolmente l'escrezione renale di digossina.
La P-gp sembra essere funzionalmente più rilevante nell'intestino e nella barriera emato-encefalica rispetto all'epatocita. La sua inibizione da parte di farmaci come verapamil o ritonavir di solito causa alterazioni farmacocinetiche del farmaco coinvolto, che non possono essere attribuite a un singolo sito di espressione.
In base alla sua localizzazione anatomica, si possono identificare 3 funzioni della P-gp:
In questo modo sono possibili interazioni tra farmaci, più o meno clinicamente significative a seconda della localizzazione e della funzione della P-gp alterata.
Per esempio, l'interazione tra loperamide e chinidina è dovuta all'inibizione della P-gp a livello della barriera emato-encefalica: la loperamide che normalmente non riesce a superare la barriera, in caso di associazione con chinidina può causare depressione respiratoria come altri oppiacei che raggiungono il sistema nervoso centrale.
La P-gp può trasportare sostanze strutturalmente molto diverse tra loro. La maggior parte dei farmaci trasportati sono anche substrati del più importante isoenzima di metabolizzazione dei farmaci, CYP3A4.
In questi casi P-gp e CYP3A4 possono operare in modo coordinato sul risultato finale dell'interazione farmacologica.
Per esempio, se un farmaco che inibisce sia la P-gp intestinale sia il CYP3A4 viene assunto contemporaneamente a un farmaco substrato di entrambi i sistemi, la biodisponibilità di quest'ultimo sarà maggiore sia per la riduzione della quota espulsa nell'intestino dalla P-gp sia per la riduzione del metabolismo da parte del CYP3A4.
Le proprietà farmacocinetiche di un medicinale influenzano le interazioni con la P-gp: i farmaci con assorbimento gastroenterico quasi completo sono meno suscettibili alle interazioni con gli inibitori della P-gp e viceversa.
Queste dinamiche fanno capire quanto siano complesse le implicazioni sulla cinetica dei farmaci. Molti aspetti sono ancora oggetto di studio.
Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics
McGraw Hill, 14a edizione, 2023; pp. 90-91
Katzung, Basic and Clinical Pharmacology
Lange - 14a edizione, 2018, p. 8
Medicines interactions: the role of P-glycoprotein
Medsafe - 2011
Glicoproteina-P: perché è importante?
Informazioni sui farmaci - 12/2011
Gilberto Lacchia - Pubblicato 22/03/2023 - Aggiornato 22/03/2023
La glicoproteina P (P-gp, Permeability glycoprotein) è stata identificata per la prima volta nel 1976 su cellule di ovaio di criceto cinese resistenti a un'ampia gamma di farmaci.
Successivamente è stata chiamata anche MDR1 (MultiDrug Resistance protein 1) o ABCB1 (ATP-binding cassette sub-family B member 1). La P-gp è il primo membro della famiglia di trasportatori ABC che attualmente ne conta 48 negli esseri umani.
È un'importante proteina della membrana cellulare che pompa molte sostanze estranee (xenobiotici) fuori dalle cellule. Inoltre, è coinvolta anche in processi di secrezione, in quanto consente il rilascio di molecole lipidiche, come ormoni steroidei e corticoidi, ma anche peptidi come la β-amiloide.
È una pompa di efflusso ATP-dipendente, con un'ampia specificità di substrato. Esiste negli animali, nei funghi e nei batteri e probabilmente si è evoluta come meccanismo di difesa contro sostanze nocive.
In ambito oncologico, l'espressione di P-gp/MDR1 su diverse popolazioni cellulari del sistema immunitario rappresenta un vantaggio, in quanto conferisce loro resistenza alla chemioterapia.
Le sette sottofamiglie di trasportatori ABC umani sono essenziali per molti processi cellulari.
Oltre a conferire la resistenza multifarmaco, un aspetto farmacologico importante di questi trasportatori è l'esportazione di sostanze xenobiotiche dai tessuti sani.
I trasportatori ABC sono espressi in numerosi tessuti: sulla membrana dell'orletto a spazzola degli epiteli renali; sulla membrana dei dotti biliari nel fegato; sulle cellule endoteliali o epiteliali che formano barriere all'ingresso di sostanze tossiche, come la barriera emato-encefalica, la barriera emato-intestinale e la barriera emato-placentare.
La P-gp è il componente meglio conosciuto dei trasportatori ABC.
La funzione della P-gp, espressa sull'orletto a spazzola dell'epitelio renale, può essere monitorata utilizzando la digossina la cui clearance è mediata dalla stessa P-gp.
Gli inibitori della P-gp (p.es., chinidina, verapamil, spironolattone, claritromicina e ritonavir) riducono notevolmente l'escrezione renale di digossina.
La P-gp sembra essere funzionalmente più rilevante nell'intestino e nella barriera emato-encefalica rispetto all'epatocita. La sua inibizione da parte di farmaci come verapamil o ritonavir di solito causa alterazioni farmacocinetiche del farmaco coinvolto, che non possono essere attribuite a un singolo sito di espressione.
In base alla sua localizzazione anatomica, si possono identificare 3 funzioni della P-gp:
- limitazione dell'assorbimento dei farmaci: rimuovendo i farmaci assorbiti nell'intestino, riportandoli nel lume intestinale con eliminazione attraverso le feci;
- eliminazione attiva dei farmaci:
- trasferimento dei farmaci dalle cellule del tubulo prossimale al lume tubulare ed eliminazione dei farmaci con le urine;
- trasferimento dei farmaci dagli epatociti alla bile;
- limitazione della distribuzione dei farmaci ai tessuti: p.es. mantenendo l’integrità della barriera emato-encefalica.
In questo modo sono possibili interazioni tra farmaci, più o meno clinicamente significative a seconda della localizzazione e della funzione della P-gp alterata.
Per esempio, l'interazione tra loperamide e chinidina è dovuta all'inibizione della P-gp a livello della barriera emato-encefalica: la loperamide che normalmente non riesce a superare la barriera, in caso di associazione con chinidina può causare depressione respiratoria come altri oppiacei che raggiungono il sistema nervoso centrale.
La P-gp può trasportare sostanze strutturalmente molto diverse tra loro. La maggior parte dei farmaci trasportati sono anche substrati del più importante isoenzima di metabolizzazione dei farmaci, CYP3A4.
In questi casi P-gp e CYP3A4 possono operare in modo coordinato sul risultato finale dell'interazione farmacologica.
Le proprietà farmacocinetiche di un medicinale influenzano le interazioni con la P-gp: i farmaci con assorbimento gastroenterico quasi completo sono meno suscettibili alle interazioni con gli inibitori della P-gp e viceversa.
Queste dinamiche fanno capire quanto siano complesse le implicazioni sulla cinetica dei farmaci. Molti aspetti sono ancora oggetto di studio.
Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics
McGraw Hill, 14a edizione, 2023; pp. 90-91
Katzung, Basic and Clinical Pharmacology
Lange - 14a edizione, 2018, p. 8
Medicines interactions: the role of P-glycoprotein
Medsafe - 2011
Glicoproteina-P: perché è importante?
Informazioni sui farmaci - 12/2011
Gilberto Lacchia - Pubblicato 22/03/2023 - Aggiornato 22/03/2023
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