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Il diltiazem, un calcioantagonista ad azione bradicardizzante, può essere prescritto per il controllo della frequenza nella fibrillazione atriale, soprattutto quando i beta-bloccanti potrebbero essere controindicati, come nei pazienti con asma o BPCO. Uno studio sull’associazione con anticoagulanti diretti mette in evidenza la possibilità di un’interazione farmacocinetica con effetti avversi potenzialmente gravi. Le schede tecniche dei farmaci coinvolti non sono ancora state aggiornate.
Gli anticoagulanti orali diretti (DOAC) sono approvati per ridurre il rischio di ictus ischemico e vengono comunemente prescritti in alternativa al warfarin in pazienti con fibrillazione atriale.
È noto che inibitori forti della glicoproteina P (P-gp) e dell'isoenzima CYP3A4 (antimicotici azolici, claritromicina, ritonavir), possono aumentare le concentrazioni plasmatiche dei DOAC e aumentare il rischio emorragico, in particolare nei pazienti con disfunzione renale.
Per quanto riguarda gli inibitori moderati non ci sono molte indicazioni.
Il diltiazem, un inibitore moderato di CYP3A4/P-gp, può essere usato per il controllo della frequenza cardiaca nei pazienti con fibrillazione atriale.
Questa associazione aumenta la concentrazione plasmatica di apixaban e rivaroxaban, rispettivamente del 31% e del 40%, attraverso interazioni farmacocinetiche.
Un gruppo di ricercatori statunitensi ha studiato il legame tra l'associazione di anticoagulante diretto e diltiazem e il rischio di emorragie gravi.
Il diltiazem inibisce la P-gp, con aumento del rischio di sovradosaggio dei suoi substrati come apixaban, edoxaban, rivaroxaban e dabigatran.
Inibendo il CYP3A4, il diltiazem aumenta il rischio di sovradosaggio di farmaci metabolizzati da questo isoenzima, come apixaban e rivaroxaban.
Lo studio ha incluso 4.500+ adulti con fibrillazione atriale che hanno ricevuto una prima prescrizione di un anticoagulante diretto tra il 2019 e il 2020: 2.373 apixaban, 1.583 rivaroxaban, 588 dabigatran.
La metà dei pazienti è stata seguita per più di 6 mesi dopo l'inizio della terapia anticoagulante.
Il 15% dei pazienti stava assumendo diltiazem quando ha iniziato l'anticoagulante, mentre il 5% ha iniziato ad assumere diltiazem durante il periodo di follow-up.
Gli anticoagulanti orali diretti (DOAC) sono approvati per ridurre il rischio di ictus ischemico e vengono comunemente prescritti in alternativa al warfarin in pazienti con fibrillazione atriale.
È noto che inibitori forti della glicoproteina P (P-gp) e dell'isoenzima CYP3A4 (antimicotici azolici, claritromicina, ritonavir), possono aumentare le concentrazioni plasmatiche dei DOAC e aumentare il rischio emorragico, in particolare nei pazienti con disfunzione renale.
Per quanto riguarda gli inibitori moderati non ci sono molte indicazioni.
Il diltiazem, un inibitore moderato di CYP3A4/P-gp, può essere usato per il controllo della frequenza cardiaca nei pazienti con fibrillazione atriale.
Questa associazione aumenta la concentrazione plasmatica di apixaban e rivaroxaban, rispettivamente del 31% e del 40%, attraverso interazioni farmacocinetiche.
Un gruppo di ricercatori statunitensi ha studiato il legame tra l'associazione di anticoagulante diretto e diltiazem e il rischio di emorragie gravi.
Il diltiazem inibisce la P-gp, con aumento del rischio di sovradosaggio dei suoi substrati come apixaban, edoxaban, rivaroxaban e dabigatran.
Inibendo il CYP3A4, il diltiazem aumenta il rischio di sovradosaggio di farmaci metabolizzati da questo isoenzima, come apixaban e rivaroxaban.
Lo studio ha incluso 4.500+ adulti con fibrillazione atriale che hanno ricevuto una prima prescrizione di un anticoagulante diretto tra il 2019 e il 2020: 2.373 apixaban, 1.583 rivaroxaban, 588 dabigatran.
La metà dei pazienti è stata seguita per più di 6 mesi dopo l'inizio della terapia anticoagulante.
Il 15% dei pazienti stava assumendo diltiazem quando ha iniziato l'anticoagulante, mentre il 5% ha iniziato ad assumere diltiazem durante il periodo di follow-up.
Nei pazienti in terapia con rivaroxaban, il rischio di emorragia maggiore (p.es. intracranica) raddoppiava quando il diltiazem era associato alla terapia (rischio relativo 2,1). Nei pazienti che assumevano apixaban, il rischio triplicava con l'assunzione concomitante di diltiazem (rischio relativo 3,1).
I pazienti che utilizzavano dabigatran erano troppo pochi per fornire un risultato statisticamente valido.
Nell'86% dei pazienti la posologia dell'anticoagulante rispettava le raccomandazioni della scheda tecnica, tenendo conto della funzione renale del paziente.
A tutt'oggi, le schede tecniche di edoxaban, dabigatran e rivaroxaban non menzionano rischi di interazione con diltiazem, così come quella del diltiazem non avverte dell'interazione con gli anticoagulanti diretti.
La scheda tecnica di apixaban cita un'interazione di basso livello: "ci si aspetta che i principi attivi che non sono considerati forti inibitori del CYP3A4 e della P-gp (ad esempio amiodarone, claritromicina, diltiazem, fluconazolo, naprossene, chinidina, verapamil), aumentino le concentrazioni plasmatiche di apixaban in misura minore."
Al contrario, il software di controllo delle interazioni sviluppato dall'istituto Mario Negri, INTERCheck, indica un'interazione maggiore (classe C) per tutte le associazioni di diltiazem con DOAC.
I pazienti che utilizzavano dabigatran erano troppo pochi per fornire un risultato statisticamente valido.
Nell'86% dei pazienti la posologia dell'anticoagulante rispettava le raccomandazioni della scheda tecnica, tenendo conto della funzione renale del paziente.
A tutt'oggi, le schede tecniche di edoxaban, dabigatran e rivaroxaban non menzionano rischi di interazione con diltiazem, così come quella del diltiazem non avverte dell'interazione con gli anticoagulanti diretti.
La scheda tecnica di apixaban cita un'interazione di basso livello: "ci si aspetta che i principi attivi che non sono considerati forti inibitori del CYP3A4 e della P-gp (ad esempio amiodarone, claritromicina, diltiazem, fluconazolo, naprossene, chinidina, verapamil), aumentino le concentrazioni plasmatiche di apixaban in misura minore."
Al contrario, il software di controllo delle interazioni sviluppato dall'istituto Mario Negri, INTERCheck, indica un'interazione maggiore (classe C) per tutte le associazioni di diltiazem con DOAC.
In pratica - Questo studio dimostra che i pazienti con fibrillazione atriale che assumevano diltiazem in associazione a DOAC avevano un rischio di ricovero per emorragia del 56% superiore rispetto a quelli che utilizzavano solo DOAC, e la forza di tale associazione era simile nei pazienti con e senza compromissione renale.
La potenza di un inibitore enzimatico è un concetto relativo.
In un paziente che assume un anticoagulante diretto, l'associazione con un inibitore enzimatico, diltiazem o altri, deve essere valutata con grande cautela, soprattutto perché non esistono parametri che indichino l'effetto anticoagulante, come si può fare con gli antagonisti della vitamina K misurando l'INR.
Concomitant Use of Diltiazem With Direct Oral Anticoagulants and Bleeding Risk in Atrial Fibrillation.
J Am Heart Assoc. 2022 Jul 19;11(14):e025723
Glicoproteina-P: perché è importante?
Informazioni sui farmaci - 12/2011
Drug Interactions Flockhart Table
Farmacologia clinica - Indiana University
Un utile schema su substrati, inibitori e induttori dei diversi isoenzimi del citocromo P450
Gilberto Lacchia - Pubblicato 19/03/2023 - Aggiornato 19/03/2023
La potenza di un inibitore enzimatico è un concetto relativo.
In un paziente che assume un anticoagulante diretto, l'associazione con un inibitore enzimatico, diltiazem o altri, deve essere valutata con grande cautela, soprattutto perché non esistono parametri che indichino l'effetto anticoagulante, come si può fare con gli antagonisti della vitamina K misurando l'INR.
Concomitant Use of Diltiazem With Direct Oral Anticoagulants and Bleeding Risk in Atrial Fibrillation.
J Am Heart Assoc. 2022 Jul 19;11(14):e025723
Glicoproteina-P: perché è importante?
Informazioni sui farmaci - 12/2011
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Farmacologia clinica - Indiana University
Un utile schema su substrati, inibitori e induttori dei diversi isoenzimi del citocromo P450
Gilberto Lacchia - Pubblicato 19/03/2023 - Aggiornato 19/03/2023
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