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È un oppioide particolare, con una doppia azione: sui recettori mu e sulla ricaptazione di serotonina e noradrenalina. La prescrizione richiede una certa cautela, tenendo presenti le numerose possibilità di interazione farmacologica.
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Il tramadolo è un analgesico oppioide sintetico ad azione centrale.
Come la codeina è classificato tra gli oppioidi deboli: questa definizione, a volte fuorviante, si basa sull’effetto analgesico crescente dei vari oppiodi: il tramadolo ha un’affinità per i recettori mu 6000 volte inferiore rispetto alla morfina. Gli effetti avversi e il rischio di dipendenza, tuttavia, non sono meno marcati rispetto ad altri oppioidi.
Il tramadolo è indicato per il trattamento del dolore di intensità da media a grave, quando paracetamolo e/o FANS non sono sufficienti.
Ha un effetto simile alla morfina per il trattamento del dolore acuto, inferiore per quello cronico (Goodman and Gilman's).
La sua doppia azione analgesica è unica, in quanto agisce sia come agonista oppioide centrale sia come inibitore della ricaptazione di noradrenalina e serotonina nel SNC.
Esistono 2 enantiomeri del tramadolo con diversi meccanismi d'azione:
Dei 23 metaboliti identificati, l’O-desmetil-tramadolo (metabolita M1) è l'unico con proprietà analgesiche.
L’isoenzima CYP2D6 è l’isoenzima deputato alla produzione del metabolita M1, che ha il maggior effetto analgesico.
L’isoenzima CYP3A4, inattiva il tramadolo a N-desmetiltramadolo e anche il metabolita M1. L’associazione del tramadolo con un inibitore del CYP3A4 può quindi causare un sovradosaggio.
I pazienti con deficit di CYP2D6 possono avere un beneficio ridotto dal tramadolo. Al contrario, i soggetti metabolizzatori ultra-rapidi possono essere più sensibili alle reazioni avverse, anche alle dosi comunemente prescritte.
La frequenza dei fenotipi di metabolizzatori ultra-rapidi varia tra le popolazioni: dall’1-2% nei nordeuropei, al 7% nelle persone di origine caucasica, fino a quasi il 30% nei soggetti di origine africana/etiope.
Il tramadolo esiste in formulazioni orali, rettali, a rilascio prolungato e in soluzione per somministrazione EV/IM. La dose massima raccomandata è 400 mg/d.
Dopo la somministrazione orale assorbimento e distribuzione sono rapidi. La biodisponibilità è del 70% circa e la concentrazione sierica massima si raggiunge in 2 ore.
L'emivita è di 5-6 ore per il tramadolo e di circa 8 ore per il metabolita M1.
A causa del suo metabolismo epatico e della clearance renale, la compromissione di questi sistemi può richiedere aggiustamenti posologici.
Con un eGFR <30 ml/min è sconsigliato l’uso delle formulazioni a rilascio prolungato. Per le formulazioni a rilascio immediato è consigliato un aumento dell’intervallo posologico a non meno di 12 ore, con un dosaggio massimo non superiore a 200 mg/d (database Micromedex).
Il tramadolo è in grado di superare la barriera placentare e piccole quantità di tramadolo e del suo metabolita M1 sono state rilevate nel latte materno.
È un farmaco controindicato sotto i 12 anni di età . Nei soggetti con età ≥75 anni le concentrazioni sieriche sono maggiori e l'emivita di eliminazione è più lunga. In questa fascia di età è consigliabile utilizzare una dose massima inferiore a 300 mg/d.
Effetti avversi
Effetti avversi comuni agli oppioidi - I disturbi digestivi più frequenti sono nausea, vomito e stipsi fino all’occlusione intestinale. Gli oppioidi possono causare spasmo dello sfintere di Oddi e coliche biliari.
I disturbi neuropsicologici frequenti comprendono sonnolenza, vertigini, confusione, parestesie, contrazioni muscolari involontarie, convulsioni, disturbi della coordinazione, incubi, disturbi dell'umore, allucinazioni.
Gli oppioidi causano depressione dei centri respiratori fino all'arresto respiratorio in caso di overdose.
Possono comparire orticaria e prurito legati a un effetto istamino-liberatore, con un meccanismo non immunoallergico.
Altri effetti avversi sono:
A lungo termine, gli oppioidi possono causare ipogonadismo, calo della libido e disfunzione erettile, e insufficienza surrenalica.
Effetti avversi specifici per il tramadolo - È un prinpcio attivo associato a un rischio particolarmente elevato di convulsioni, soprattutto in pazienti che assumono altri farmaci che abbassano la soglia convulsivante.
Non va prescritto a pazienti con epilessia (la scheda tecnica controindica l’uso nell’epilessia non adeguatamente controllata) o predisposti alle convulsioni.
Il tramadolo è un analgesico oppioide sintetico ad azione centrale.
Come la codeina è classificato tra gli oppioidi deboli: questa definizione, a volte fuorviante, si basa sull’effetto analgesico crescente dei vari oppiodi: il tramadolo ha un’affinità per i recettori mu 6000 volte inferiore rispetto alla morfina. Gli effetti avversi e il rischio di dipendenza, tuttavia, non sono meno marcati rispetto ad altri oppioidi.
Il tramadolo è indicato per il trattamento del dolore di intensità da media a grave, quando paracetamolo e/o FANS non sono sufficienti.
Ha un effetto simile alla morfina per il trattamento del dolore acuto, inferiore per quello cronico (Goodman and Gilman's).
La sua doppia azione analgesica è unica, in quanto agisce sia come agonista oppioide centrale sia come inibitore della ricaptazione di noradrenalina e serotonina nel SNC.
Esistono 2 enantiomeri del tramadolo con diversi meccanismi d'azione:
- (+)-Tramadolo e il suo metabolita O-desmetil-tramadolo (M1) sono agonisti selettivi del recettore mu, modificando il rilascio di neurotrasmettitori nocicettivi. L'attività mu del tramadolo è circa 10 volte inferiore a quella della codeina, mentre il metabolita M1 ha un'affinità 300 volte maggiore per il recettore mu rispetto al composto originario.
- (+)-Tramadolo, inoltre, inibisce la ricaptazione della serotonina e (-)-Tramadolo inibisce la ricaptazione della noradrenalina; questa inibizione aumenta l'azione delle vie discendenti inibitorie associate alla trasmissione del dolore nel SNC.
Dei 23 metaboliti identificati, l’O-desmetil-tramadolo (metabolita M1) è l'unico con proprietà analgesiche.
L’isoenzima CYP2D6 è l’isoenzima deputato alla produzione del metabolita M1, che ha il maggior effetto analgesico.
L’isoenzima CYP3A4, inattiva il tramadolo a N-desmetiltramadolo e anche il metabolita M1. L’associazione del tramadolo con un inibitore del CYP3A4 può quindi causare un sovradosaggio.
I pazienti con deficit di CYP2D6 possono avere un beneficio ridotto dal tramadolo. Al contrario, i soggetti metabolizzatori ultra-rapidi possono essere più sensibili alle reazioni avverse, anche alle dosi comunemente prescritte.
La frequenza dei fenotipi di metabolizzatori ultra-rapidi varia tra le popolazioni: dall’1-2% nei nordeuropei, al 7% nelle persone di origine caucasica, fino a quasi il 30% nei soggetti di origine africana/etiope.
Il tramadolo esiste in formulazioni orali, rettali, a rilascio prolungato e in soluzione per somministrazione EV/IM. La dose massima raccomandata è 400 mg/d.
Dopo la somministrazione orale assorbimento e distribuzione sono rapidi. La biodisponibilità è del 70% circa e la concentrazione sierica massima si raggiunge in 2 ore.
L'emivita è di 5-6 ore per il tramadolo e di circa 8 ore per il metabolita M1.
A causa del suo metabolismo epatico e della clearance renale, la compromissione di questi sistemi può richiedere aggiustamenti posologici.
Con un eGFR <30 ml/min è sconsigliato l’uso delle formulazioni a rilascio prolungato. Per le formulazioni a rilascio immediato è consigliato un aumento dell’intervallo posologico a non meno di 12 ore, con un dosaggio massimo non superiore a 200 mg/d (database Micromedex).
Il tramadolo è in grado di superare la barriera placentare e piccole quantità di tramadolo e del suo metabolita M1 sono state rilevate nel latte materno.
È un farmaco controindicato sotto i 12 anni di età . Nei soggetti con età ≥75 anni le concentrazioni sieriche sono maggiori e l'emivita di eliminazione è più lunga. In questa fascia di età è consigliabile utilizzare una dose massima inferiore a 300 mg/d.
Effetti avversi
Effetti avversi comuni agli oppioidi - I disturbi digestivi più frequenti sono nausea, vomito e stipsi fino all’occlusione intestinale. Gli oppioidi possono causare spasmo dello sfintere di Oddi e coliche biliari.
I disturbi neuropsicologici frequenti comprendono sonnolenza, vertigini, confusione, parestesie, contrazioni muscolari involontarie, convulsioni, disturbi della coordinazione, incubi, disturbi dell'umore, allucinazioni.
Gli oppioidi causano depressione dei centri respiratori fino all'arresto respiratorio in caso di overdose.
Possono comparire orticaria e prurito legati a un effetto istamino-liberatore, con un meccanismo non immunoallergico.
Altri effetti avversi sono:
- iperalgesia paradossa (➡Iperalgesia da fentanyl e altri oppioidi);
- disturbi della minzione (disuria e ritenzione urinaria);
- miosi;
- ipersudorazione,
- ipotermia;
- aumento della pressione intracranica; disturbi cardiovascolari: bradicardia, tachicardia, palpitazioni, ipotensione arteriosa legata alla vasodilatazione, ipertensione arteriosa.
A lungo termine, gli oppioidi possono causare ipogonadismo, calo della libido e disfunzione erettile, e insufficienza surrenalica.
Effetti avversi specifici per il tramadolo - È un prinpcio attivo associato a un rischio particolarmente elevato di convulsioni, soprattutto in pazienti che assumono altri farmaci che abbassano la soglia convulsivante.
Non va prescritto a pazienti con epilessia (la scheda tecnica controindica l’uso nell’epilessia non adeguatamente controllata) o predisposti alle convulsioni.
Il tramadolo può causare iponatriemia e, con un meccanismo non noto, ipoglicemia (attenzione nei soggetti in terapia ipoglicemizzante).
Il tramadolo prolunga moderatamente l'intervallo QT, con aumento del rischio di disturbi del ritmo ventricolare, soprattutto in associazione ad altri farmaci che prolungano il QT (➡Farmaci che allungano l’intervallo QT).
I suoi effetti noradrenergici comprendono tachicardia e ipertensione.
Il tramadolo può causare una sindrome serotoninergica se assunto da solo, se la dose viene aumentata, e più spesso se assunto con un altro farmaco serotoninergico.
Interazioni
Considerando il metabolismo descritto sopra, le principali interazioni si verificano con:
- Inibitori del CYP2D6: antidepressivi SSRI, duloxetina, metoclopramide, terbinafina, bupropione e aloperidolo.
- Inibitori del CYP3A4: antimicotici azolici, macrolidi (con l'eccezione dell'azitromicina), verapamil, diltiazem, ciprofloxacina, ciclosporina, ranolazina, antiretrovirali, succo di pompelmo, iperico.
Il rischio di sindrome serotoninergica aumenta in associazione a:
- SSRI, SNRI, inibitori delle monoamino-ossidasi (MAOI),
- antidepressivi triciclici (nortriptilina, amitriptilina, imipramina),
- triptani (rizatriptan, zolmitriptan, ecc.)
- mirtazapina,
- litio,
- ondansetron, granisetron
- tapentadolo.
È rischiosa l’associazione di tramadolo e altri depressori del SNC:
- benzodiazepine,
- barbiturici,
- metadone, fentanyl, buprenorfina e altri oppioidi,
- antistaminici (cetirizina, difenidramina),
- gabaergici (gabapentin e pregabalin),
- antipsicotici (clorpromazina, proclorperazina, clozapina, olanzapina).
In associazione al warfarin può aumentare il valore dell'INR.
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