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L’associazione del clopidogrel con inibitori di pompa può aumentare il rischio cardiovascolare? A tutt’oggi non ci sono risposte definitive. La prudenza suggerirebbe di evitare l’associazione, ma ciò non è praticabile in tutti i pazienti.
Il clopidogrel è un antiaggregante indicato per la prevenzione secondaria di eventi aterotrombotici. In particolare viene utilizzato dopo l’inserimento di stent coronarici in associazione all’aspirina.
In pazienti che assumono antiaggreganti sono utilizzati non raramente inibitori della pompa protonica (PPI) per la gastroprotezione.
Anni fa è stata descritta un'interazione farmacocinetica tra clopidogrel e omeprazolo con riduzione dell’efficacia antitrombotica del primo. Nel 2009, l'analisi dei dati disponibili non ha permesso di stabilire che questa interazione avesse conseguenze cliniche. Tuttavia, un certo numero di considerazioni, anche di ordine precauzionale, hanno suggerito di evitare questa associazione.
Altri studi epidemiologici hanno successivamente osservato una maggiore mortalità cardiovascolare e per tutte le cause nei pazienti che assumono un PPI rispetto ai pazienti che non lo assumono.
Una meta-analisi pubblicata nel 2019 ha identificato 47 studi epidemiologici e 3 randomizzati pubblicati tra il 2009 e il 2018, che hanno confrontato soggetti in terapia con clopidogrel e PPI rispetto ad altri trattati solo con clopidogrel.
In generale, nei pazienti trattati con l’associazione clopidogrel + PPI si osservava un aumento del 15-30% in termini di rischio. Tuttavia l’eterogeneicità degli studi non consentiva di trarre conclusioni definitive.
Un'altra meta-analisi pubblicata nel 2013 ha incluso 23 studi sul rischio di eventi cardiovascolari con PPI in pazienti che assumevano clopidogrel dopo infarto miocardico o angioplastica percutanea.
Il rischio di eventi cardiovascolari aumentava con omeprazolo (RR = 1,24), esomeprazolo (RR = 1,32), lansoprazolo (RR = 1,39) e pantoprazolo (RR = 1,41). Gli intervalli di confidenza al 95% oscillavano tra 1,1 e 1,6.
Un problema sollevato dagli autori è l’aumento del rischio cardiovascolare (RR = 1.28) nei pazienti trattati solo con PPI, senza clopidogrel, risultante dalla metanalisi di 7 studi osservazionali.
Il clopidogrel è un profarmaco: esplica il suo effetto antiaggregante solo dopo la conversione in metabolita attivo da parte degli isoenzimi del citocromo P450, tra cui CYP2C19.
L'interazione farmacocinetica tra clopidogrel e PPI, studiata in volontari sani, probabilmente deriva dalla inibizione dell'isoenzima CYP2C19 da parte dei PPI.
In vitro, lansoprazolo, omeprazolo, esomeprazolo e un metabolita del rabeprazolo inibiscono il CYP2C19, mentre il pantoprazolo non ha praticamente alcun effetto inibitorio.
Nei pazienti geneticamente carenti di CYP2C19, si osserva una minore trasformazione del clopidogrel nel suo metabolita attivo, con ridotto effetto antiaggregante.
Una seconda ipotesi è che anche la glicoproteina P, un trasportatore di membrana, possa essere inibita dai PPI, con conseguente diminuzione della biodisponibilità del clopidogrel.
Una terza ipotesi è che gli stessi PPI possano aumentare il rischio cardiovascolare indipendentemente dall'uso di clopidogrel.
I pazienti che assumono PPI, inoltre, potrebbero avere più comorbidità rispetto a quelli a cui non viene prescritto un PPI, e quindi essere a maggior rischio di eventi avversi cardiovascolari.
Le raccomandazioni, linee guida e schede tecniche non ci vengono in aiuto in tema di prescrizione.
Nel 2010 l'EMA ha esortato ad evitare l'associazione di PPI e clopidogrel.
Nel 2017, la Società Europea di Cardiologia ha raccomandato l’associazione di un PPI quando il clopidogrel è associato all’aspirina, "non solo ai pazienti ad alto rischio di sanguinamento gastrointestinale". I PPI suggeriti erano pantoprazolo o rabeprazolo.
Nelle schede tecniche delle specialità a base di omeprazolo ed esomeprazolo leggiamo che "a titolo precauzionale, deve essere scoraggiato l’uso concomitante di clopidogrel."
In pratica - Ad oggi, studi clinici e dati epidemiologici su decine di migliaia di pazienti trattati con clopidogrel, mostrano che l'associazione con un PPI potrebbe esporre a una maggiore frequenza di incidenti cardiovascolari, mortalità cardiovascolare e mortalità per tutte le cause.
L’entità e il significato clinico di questa interazione sono incerti.
Altre metanalisi hanno mostrato una maggiore incidenza di eventi cardiovascolari con tutti i PPI, senza differenze significative tra loro, nonostante le differenze farmacocinetiche.
La decisione di utilizzare un PPI in queste situazioni va quindi adattata al singolo paziente, programmando un trattamento il più breve possibile e tenendo presente anche le possibilità di utilizzare antiacidi al bisogno (distanziati dall’assunzione di altri farmaci) o anti-H2 (famotidina).
Systematic review and meta-analysis of adverse cardiovascular events associated with proton pump inhibitors used alone or in combination with antiplatelet agents.
Crit Rev Toxicol. 2019 Mar;49(3):215-261
No consistent evidence of differential cardiovascular risk amongst proton-pump inhibitors when used with clopidogrel: meta-analysis.
Int J Cardiol. 2013 Aug 10;167(3):965-74
Interaction between clopidogrel and proton-pump inhibitors
EMA - 17 marzo 2010
Clopidogrel + inhibiteur de la pompe à protons : mortalité plus grande
La Revue Prescrire 2021 ; 41 (456) : 751-753
Gilberto Lacchia - Pubblicato 11/10/2021 - Aggiornato 11/10/2021
Il clopidogrel è un antiaggregante indicato per la prevenzione secondaria di eventi aterotrombotici. In particolare viene utilizzato dopo l’inserimento di stent coronarici in associazione all’aspirina.
In pazienti che assumono antiaggreganti sono utilizzati non raramente inibitori della pompa protonica (PPI) per la gastroprotezione.
Anni fa è stata descritta un'interazione farmacocinetica tra clopidogrel e omeprazolo con riduzione dell’efficacia antitrombotica del primo. Nel 2009, l'analisi dei dati disponibili non ha permesso di stabilire che questa interazione avesse conseguenze cliniche. Tuttavia, un certo numero di considerazioni, anche di ordine precauzionale, hanno suggerito di evitare questa associazione.
Altri studi epidemiologici hanno successivamente osservato una maggiore mortalità cardiovascolare e per tutte le cause nei pazienti che assumono un PPI rispetto ai pazienti che non lo assumono.
Una meta-analisi pubblicata nel 2019 ha identificato 47 studi epidemiologici e 3 randomizzati pubblicati tra il 2009 e il 2018, che hanno confrontato soggetti in terapia con clopidogrel e PPI rispetto ad altri trattati solo con clopidogrel.
In generale, nei pazienti trattati con l’associazione clopidogrel + PPI si osservava un aumento del 15-30% in termini di rischio. Tuttavia l’eterogeneicità degli studi non consentiva di trarre conclusioni definitive.
Un'altra meta-analisi pubblicata nel 2013 ha incluso 23 studi sul rischio di eventi cardiovascolari con PPI in pazienti che assumevano clopidogrel dopo infarto miocardico o angioplastica percutanea.
Il rischio di eventi cardiovascolari aumentava con omeprazolo (RR = 1,24), esomeprazolo (RR = 1,32), lansoprazolo (RR = 1,39) e pantoprazolo (RR = 1,41). Gli intervalli di confidenza al 95% oscillavano tra 1,1 e 1,6.
Un problema sollevato dagli autori è l’aumento del rischio cardiovascolare (RR = 1.28) nei pazienti trattati solo con PPI, senza clopidogrel, risultante dalla metanalisi di 7 studi osservazionali.
Il clopidogrel è un profarmaco: esplica il suo effetto antiaggregante solo dopo la conversione in metabolita attivo da parte degli isoenzimi del citocromo P450, tra cui CYP2C19.
L'interazione farmacocinetica tra clopidogrel e PPI, studiata in volontari sani, probabilmente deriva dalla inibizione dell'isoenzima CYP2C19 da parte dei PPI.
In vitro, lansoprazolo, omeprazolo, esomeprazolo e un metabolita del rabeprazolo inibiscono il CYP2C19, mentre il pantoprazolo non ha praticamente alcun effetto inibitorio.
Nei pazienti geneticamente carenti di CYP2C19, si osserva una minore trasformazione del clopidogrel nel suo metabolita attivo, con ridotto effetto antiaggregante.
Una seconda ipotesi è che anche la glicoproteina P, un trasportatore di membrana, possa essere inibita dai PPI, con conseguente diminuzione della biodisponibilità del clopidogrel.
Una terza ipotesi è che gli stessi PPI possano aumentare il rischio cardiovascolare indipendentemente dall'uso di clopidogrel.
I pazienti che assumono PPI, inoltre, potrebbero avere più comorbidità rispetto a quelli a cui non viene prescritto un PPI, e quindi essere a maggior rischio di eventi avversi cardiovascolari.
Le raccomandazioni, linee guida e schede tecniche non ci vengono in aiuto in tema di prescrizione.
Nel 2010 l'EMA ha esortato ad evitare l'associazione di PPI e clopidogrel.
Nel 2017, la Società Europea di Cardiologia ha raccomandato l’associazione di un PPI quando il clopidogrel è associato all’aspirina, "non solo ai pazienti ad alto rischio di sanguinamento gastrointestinale". I PPI suggeriti erano pantoprazolo o rabeprazolo.
Nelle schede tecniche delle specialità a base di omeprazolo ed esomeprazolo leggiamo che "a titolo precauzionale, deve essere scoraggiato l’uso concomitante di clopidogrel."
In pratica - Ad oggi, studi clinici e dati epidemiologici su decine di migliaia di pazienti trattati con clopidogrel, mostrano che l'associazione con un PPI potrebbe esporre a una maggiore frequenza di incidenti cardiovascolari, mortalità cardiovascolare e mortalità per tutte le cause.
L’entità e il significato clinico di questa interazione sono incerti.
Altre metanalisi hanno mostrato una maggiore incidenza di eventi cardiovascolari con tutti i PPI, senza differenze significative tra loro, nonostante le differenze farmacocinetiche.
La decisione di utilizzare un PPI in queste situazioni va quindi adattata al singolo paziente, programmando un trattamento il più breve possibile e tenendo presente anche le possibilità di utilizzare antiacidi al bisogno (distanziati dall’assunzione di altri farmaci) o anti-H2 (famotidina).
Systematic review and meta-analysis of adverse cardiovascular events associated with proton pump inhibitors used alone or in combination with antiplatelet agents.
Crit Rev Toxicol. 2019 Mar;49(3):215-261
No consistent evidence of differential cardiovascular risk amongst proton-pump inhibitors when used with clopidogrel: meta-analysis.
Int J Cardiol. 2013 Aug 10;167(3):965-74
Interaction between clopidogrel and proton-pump inhibitors
EMA - 17 marzo 2010
Clopidogrel + inhibiteur de la pompe à protons : mortalité plus grande
La Revue Prescrire 2021 ; 41 (456) : 751-753
Gilberto Lacchia - Pubblicato 11/10/2021 - Aggiornato 11/10/2021
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