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Con il sempre maggior utilizzo dei farmaci inibitori del co-trasportatore sodio-glucosio 2 sono stati segnalati aumenti dell’ematocrito. Se non vengono identificate altre cause, questi farmaci vanno considerati una causa potenziale di policitemia. Entro certi limiti questo effetto rientra nel meccanismo di azione protettivo di questi farmaci.
La policitemia (eritrocitosi) è definita dall'aumento dell'emoglobina e/o dell'ematocrito, a causa di una concentrazione eccessivamente elevata di eritrociti.
Si parla di policitemia con valori di emoglobina >16.5 g/dL negli uomini e >16.0 g/dL nelle donne e/o con valori di ematocrito >49% negli uomini o >48% nelle donne.
A seconda della causa, la policitemia viene differenziata in:
Alcuni tipi di policitemie, in particolare la policitemia vera, sono associati a un maggior rischio di trombosi.
La terapia con SGLT2i è associata a un certo aumento dell'ematocrito (2-4%) rispetto al placebo, e questo effetto è coerente per tutti gli SGLT2i (empagliflozin, canagliflozin, dapagliflozin ed ertugliflozin).
La fisiologia dell'eritrocitosi indotta dagli SGLT2i è complessa e non ancora completamente chiarita.
I meccanismi ipotizzati sono diversi.
Modulazione del metabolismo del ferro - Numerosi studi hanno dimostrato che gli SGLT2i riducono l'epcidina, una proteina che inibisce l'assorbimento del ferro intestinale e la mobilizzazione della ferritina dai macrofagi, con aumento del ferro disponibile per i mitocondri e miglioramento dell'eritropoiesi.
Emoconcentrazione - Gli SGLT2i hanno un effetto diuretico, ma l'aumento dell'ematocrito non può essere spiegato solo dall'emoconcentrazione.
Gli SGLT2i aumentano la diuresi: questo aumento ha un picco a 24 ore dall'inizio della terapia; in seguito il volume urinario ritorna al valore basale entro una settimana, mentre l'ematocrito continua ad aumentare per 2 mesi.
Aumento della produzione di eritropoietina - Dopo l'inizio del trattamento con dapagliflozin aumentano i livelli di eritropoietina che raggiungono un plateau in 2-4 settimane.
Il riassorbimento del glucosio tramite il trasportatore SGLT2 nelle cellule epiteliali tubulari prossimali consuma energia perché deve essere utilizzata la pompa Na+/K+.
Il riassorbimento è aumentato nei pazienti con diabete mellito, con aumento del consumo di ATP da parte della pompa Na+/K+ e diminuzione della pressione parziale di ossigeno nel tessuto della corteccia renale.
L'eccessivo riassorbimento di glucosio da parte delle cellule epiteliali tubulari prossimali produce uno stress metabolico e un microambiente ipossico.
L'eritropoietina è prodotta da fibroblasti situati vicino al tubulo prossimale.
La policitemia (eritrocitosi) è definita dall'aumento dell'emoglobina e/o dell'ematocrito, a causa di una concentrazione eccessivamente elevata di eritrociti.
Si parla di policitemia con valori di emoglobina >16.5 g/dL negli uomini e >16.0 g/dL nelle donne e/o con valori di ematocrito >49% negli uomini o >48% nelle donne.
A seconda della causa, la policitemia viene differenziata in:
- policitemia relativa: causata dalla deplezione del volume plasmatico con emoconcentrazione, senza aumento della massa eritrocitaria. È un fenomeno frequente in caso di vomito, diarrea o terapia diuretica;
- policitemia assoluta: causata dall'aumento della massa eritrocitaria. È ulteriormente distinta in:
- primaria: un disordine mieloproliferativo (policitemia vera) causato da mutazioni nelle cellule progenitrici degli eritrociti, nel 98% dei casi quella della Janus Kinasi-2 (JAK2);
- secondaria: indotta da elevati livelli di eritropoietina.
Alcuni tipi di policitemie, in particolare la policitemia vera, sono associati a un maggior rischio di trombosi.
La terapia con SGLT2i è associata a un certo aumento dell'ematocrito (2-4%) rispetto al placebo, e questo effetto è coerente per tutti gli SGLT2i (empagliflozin, canagliflozin, dapagliflozin ed ertugliflozin).
La fisiologia dell'eritrocitosi indotta dagli SGLT2i è complessa e non ancora completamente chiarita.
I meccanismi ipotizzati sono diversi.
Modulazione del metabolismo del ferro - Numerosi studi hanno dimostrato che gli SGLT2i riducono l'epcidina, una proteina che inibisce l'assorbimento del ferro intestinale e la mobilizzazione della ferritina dai macrofagi, con aumento del ferro disponibile per i mitocondri e miglioramento dell'eritropoiesi.
Emoconcentrazione - Gli SGLT2i hanno un effetto diuretico, ma l'aumento dell'ematocrito non può essere spiegato solo dall'emoconcentrazione.
Gli SGLT2i aumentano la diuresi: questo aumento ha un picco a 24 ore dall'inizio della terapia; in seguito il volume urinario ritorna al valore basale entro una settimana, mentre l'ematocrito continua ad aumentare per 2 mesi.
Aumento della produzione di eritropoietina - Dopo l'inizio del trattamento con dapagliflozin aumentano i livelli di eritropoietina che raggiungono un plateau in 2-4 settimane.
Il riassorbimento del glucosio tramite il trasportatore SGLT2 nelle cellule epiteliali tubulari prossimali consuma energia perché deve essere utilizzata la pompa Na+/K+.
Il riassorbimento è aumentato nei pazienti con diabete mellito, con aumento del consumo di ATP da parte della pompa Na+/K+ e diminuzione della pressione parziale di ossigeno nel tessuto della corteccia renale.
L'eccessivo riassorbimento di glucosio da parte delle cellule epiteliali tubulari prossimali produce uno stress metabolico e un microambiente ipossico.
L'eritropoietina è prodotta da fibroblasti situati vicino al tubulo prossimale.
Il danno alle cellule epiteliali tubulari prossimali induce la differenziazione reversibile dei fibroblasti produttori di eritropoietina in miofibroblasti che perdono la capacità di sintetizzare eritropoietina e producono molecole fibrogeniche.
Il microambiente ipossico nei tubuli prossimali può innescare la trasformazione dei fibroblasti produttori di eritropoietina in miofibroblasti, e ciò potrebbe spiegare la riduzione dei livelli di eritropoietina nei diabetici.
Gli SGLT2i riducono il consumo di ATP da parte della pompa Na+/K+ e alleviano lo stress metabolico nelle cellule epiteliali tubulari prossimali, riducendo così l'ipossia nel microambiente intorno ai tubuli prossimali.
Ciò può consentire in una certa misura la ritrasformazione dei miofibroblasti in fibroblasti produttori di eritropoietina, con miglioramento dell'emopoiesi e aumento dell'ematocrito.
Il microambiente ipossico nei tubuli prossimali causa anche un aumento dell'attività dei nervi sensoriali afferenti con iperattività simpatica sistemica.
La soppressione dell'iperattività simpatica indotta dalla terapia con SGLT2i potrebbe essere un importante meccanismo aggiuntivo alla base degli effetti positivi sulla mortalità cardiovascolare.
In pratica - L'aumento dell'ematocrito dopo l'inizio della terapia con SGLT2i nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 può essere considerato un marcatore surrogato della riduzione dello stress metabolico sui tubuli prossimali o sui fibroblasti interstiziali adiacenti.
In alcuni pazienti l’eritrocitosi può essere particolarmente importante e va tenuto presente che può essere causata dalla terapia.
In media l’aumento dell’ematocrito è di 2-4% rispetto al placebo: nell’1,3% dei pazienti trattati con dapagliflozin sono stati osservati valori di ematocrito >55%.
L’effetto è reversibile con la sospensione del trattamento.
Sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitors and potential risk for polycythaemia
Prescriber Update June 2023;44(2): 35–37
Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors Mechanisms of Action: A Review.
Front Med (Lausanne). 2021 Dec 20;8:777861
Possible Mechanism of Hematocrit Elevation by Sodium Glucose Cotransporter 2 Inhibitors and Associated Beneficial Renal and Cardiovascular Effects.
Circulation. 2019 Apr 23;139(17):1985-1987
Gilberto Lacchia - Pubblicato 02/06/2023 - Aggiornato 02/06/2023
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