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È il primo inibitore selettivo sintetico del fattore Xa, indicato per la profilassi della trombosi venosa profonda e la terapia della trombosi venosa superficiale. È un'alternativa efficace, ma più costosa, ad altri antitrombotici. L’emivita più lunga rispetto all’eparina consente la somministrazione una volta al giorno, ma non è disponibile un antidoto approvato, in caso di necessità .
Fondaparinux (Arixtra°) e in commercio in Italia dal 2003 con le seguenti indicazioni:
Meccanismo d'azione - Fondaparinux induce una modifica conformazionale che aumenta l'attività antifattore Xa dell'AT di oltre 270 volte.
Fondaparinux (Arixtra°) e in commercio in Italia dal 2003 con le seguenti indicazioni:
- Prevenzione della tromboembolia venosa in adulti sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore degli arti inferiori (anca, ginocchio).
- Prevenzione della tromboembolia venosa in adulti sottoposti a chirurgia addominale considerati ad alto rischio di complicanze tromboemboliche (p.es. pazienti oncologici).
- Prevenzione della tromboembolia venosa in adulti considerati ad alto rischio tromboembolico e che sono immobilizzati a causa di una patologia acuta.
- Trattamento di adulti con trombosi venosa superficiale sintomatica spontanea acuta degli arti inferiori in assenza di trombosi venosa profonda concomitante.
Meccanismo d'azione - Fondaparinux induce una modifica conformazionale che aumenta l'attività antifattore Xa dell'AT di oltre 270 volte.
Fondaparinux è interamente sintetico, inattiva in modo selettivo e specifico il fattore Xa e non ha alcuna attività contro la trombina (fattore IIa).
La neutralizzazione del fattore Xa interrompe la cascata coagulativa, inibisce la formazione di trombina e lo sviluppo del trombo.
Fondaparinux favorisce anche l'inibizione AT-dipendente del fattore VIIa, che si lega al fattore tissutale all'origine della via di coagulazione estrinseca e svolge un ruolo importante nella trombosi arteriosa.
Non inattiva la trombina e non ha effetti noti sulla funzione piastrinica. Alla dose raccomandata, non influisce sull'attività fibrinolitica o sul tempo di sanguinamento.
Farmacocinetica - Dopo somministrazione sottocutanea fondaparinux viene assorbito rapidamente e completamente.
Alla dose di 2,5 mg una volta al giorno, il picco di concentrazione plasmatica allo steady state è raggiunto 1,7 ore dopo la somministrazione.
Fondaparinux si distribuisce principalmente nel sangue e solo in misura minore nel liquido extravascolare.
In vitro, almeno il 94% di fondaparinux si lega specificamente all'AT e non si lega in modo significativo ad altre proteine plasmatiche o ai globuli rossi. Viene eliminato principalmente dai reni e la maggior parte della dose somministrata viene eliminata immodificata nelle urine.
La clearance si riduce in rapporto alla clearance della creatinina:
L'emivita di eliminazione è di 17 ore nei soggetti giovani e 21 ore negli anziani.
EFFETTI AVVERSI
Fondaparinux espone a effetti avversi simili a quelli delle eparine, principalmente: emorragie; trombocitopenie; trombocitosi; necrosi cutanea nel sito di iniezione; reazioni di ipersensibilità (orticaria, angioedema, anafilassi).
Il rischio emorragico aumenta con l'aumentare della compromissione renale. I casi di emorragia maggiore nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata e grave sono risultati rispettivamente del 2,4%, 3,8% e 4,8%, rispetto all'1,6% dei pazienti con funzione renale normale.
Fondaparinux non si lega né interagisce con altre proteine plasmatiche o elementi cellulari. In particolare, non interagisce con piastrine o fattore piastrinico 4. A differenza dell'eparina, teoricamente non dovrebbe indurre una sindrome simile alla trombocitopenia indotta da eparina (HIT).
Nei principali studi che hanno valutato l'uso di fondaparinux per la tromboprofilassi, non sono stati osservati casi di HIT; esistono tuttavia segnalazioni di casi di HIT in cui è stato somministrato fondaparinux.
Sul sito di farmacovigilanza dell’OMS sono segnalati a oggi 113 casi di HIT con fondaparinux (1,4% delle segnalazioni, rispetto al 12,5% con eparina).
INTERAZIONI
Ci sono poche interazioni farmacologiche documentate con fondaparinux. Prima di iniziare la terapia si raccomanda di sospendere i farmaci che possono aumentare il rischio di emorragia.
Non sembra che fondaparinux inibisca sensibilmente gli isoenzimi del citocromo P450 in vitro e non si prevede che interagisca in modo significativo con i farmaci metabolizzati attraverso queste vie in vivo. Non legandosi in modo significativo a proteine plasmatiche diverse da AT, non si prevedono interazioni farmacologiche per spiazzamento del legame proteico.
L'effetto di fondaparinux non viene contrastato dalla protamina (antidoto dell'eparina). In generale la sua attività non è antagonizzata da un antidoto approvato (anche se in alcuni casi viene usato off-label andexanet alfa, indicato come antidoto ad apixaban o rivaroxaban).
Alcuni studi fanno presumere che il fattore VIIa ricombinante può essere utile per invertire l'effetto anticoagulante di fondaparinux in caso di gravi complicanze emorragiche o necessità di intervento chirurgico urgente.
CONTROINDICAZIONI E PRECAUZIONI
La scheda tecnica italiana indica come controindicazioni, oltre all'ipersensibilità , l'endocardite batterica acuta e una clearance della creatinina <20 ml/min.
Deve essere usato con cautela nelle condizioni con aumento del rischio emorragico, nelle persone con peso corporeo <50 kg, in pazienti con trombocitopenia grave o con anamnesi di trombocitopenia indotta da eparina e negli anziani.
In caso di insufficienza renale, la dose (profilassi della tromboembolia venosa e terapia della trombosi venosa superficiale) va ridotta a 1,5 mg/d se la clearance della creatinina è compresa tra 20 e 50, mentre non richiede aggiustamenti con clearance >50 ml/min.
Dopo l'interruzione della terapia, gli effetti anticoagulanti possono persistere da 2 a 4 giorni nei pazienti con funzione renale normale e anche più a lungo nei pazienti con insufficienza renale.
Per quanto riguarda la gravidanza non ci sono dati sufficienti: in scheda tecnica il consiglio è che "Fondaparinux non deve essere prescritto a donne gravide a meno che non sia strettamente necessario."
L'attività anticoagulante di fondaparinux può essere misurata valutando l'attività del fattore Xa (esame non disponibile nella maggior parte dei laboratori). I test di coagulazione di routine, come il tempo di protrombina e l'aPTT, sono relativamente poco sensibili.
Fondaparinux non deve essere somministrato per via intramuscolare. Nella somministrazione sottocutanea va alternato il lato destro e il lato sinistro.
È possibile la somministrazione endovenosa diluendo il farmaco in 25-50 ml di soluzione fisiologica.
La posologia, in pazienti con clearance della creatinina >50 ml/min la posologia è di 2,5 mg/d. La prima dose va somministrata 6 ore dopo la fine di un eventuale intervento chirurgico.
In pratica - La scelta dell'anticoagulante deve basarsi sulle evidenze per il singolo contesto clinico.
Una metanalisi su 13 studi che hanno coinvolto un totale di 64.000+ pazienti, nel gruppo trattato con fondaparinux si è osservata una riduzione significativa dell'incidenza di emorragie e dell'incidenza di tromboembolia venosa rispetto a enoxaparina. Non si è tuttavia osservata alcuna differenza significativa nell'incidenza di mortalità , embolia polmonare, ictus e incidenza di trasfusioni tra i due gruppi.
Nelle situazioni in cui fondaparinux è considerato equivalente ad altri anticoagulanti, possono essere presi in considerazione i seguenti fattori:
Fondaparinux: Dosing and adverse effects
UpToDate - topic last updated: Sep 24, 2021
Choosing Between Enoxaparin and Fondaparinux for the Prevention of Thromboembolism: A Meta-Analysis of Randomized Trials
The Egyptian Journal of Critical Care Medicine 2022:9:1:22-30
Fondaparinux and isolated superficial-vein thrombosis. Of little interest.
Prescrire Int. 2011 Nov;20(121):262
Fondaparinux: new preparation. No better than LMWH in preventing pulmonary embolism.
Prescrire Int. 2003 Feb;12(63):3-5
A synthetic pentasaccharide for the prevention of deep-vein thrombosis after total hip replacement.
N Engl J Med. 2001 Mar 1;344(9):619-25
La neutralizzazione del fattore Xa interrompe la cascata coagulativa, inibisce la formazione di trombina e lo sviluppo del trombo.
Fondaparinux favorisce anche l'inibizione AT-dipendente del fattore VIIa, che si lega al fattore tissutale all'origine della via di coagulazione estrinseca e svolge un ruolo importante nella trombosi arteriosa.
Non inattiva la trombina e non ha effetti noti sulla funzione piastrinica. Alla dose raccomandata, non influisce sull'attività fibrinolitica o sul tempo di sanguinamento.
Farmacocinetica - Dopo somministrazione sottocutanea fondaparinux viene assorbito rapidamente e completamente.
Alla dose di 2,5 mg una volta al giorno, il picco di concentrazione plasmatica allo steady state è raggiunto 1,7 ore dopo la somministrazione.
Fondaparinux si distribuisce principalmente nel sangue e solo in misura minore nel liquido extravascolare.
In vitro, almeno il 94% di fondaparinux si lega specificamente all'AT e non si lega in modo significativo ad altre proteine plasmatiche o ai globuli rossi. Viene eliminato principalmente dai reni e la maggior parte della dose somministrata viene eliminata immodificata nelle urine.
La clearance si riduce in rapporto alla clearance della creatinina:
- 50-80 ml/min: -25%
- 30-50 ml/min: -40%
- <30 ml/min: -55%
L'emivita di eliminazione è di 17 ore nei soggetti giovani e 21 ore negli anziani.
EFFETTI AVVERSI
Fondaparinux espone a effetti avversi simili a quelli delle eparine, principalmente: emorragie; trombocitopenie; trombocitosi; necrosi cutanea nel sito di iniezione; reazioni di ipersensibilità (orticaria, angioedema, anafilassi).
Il rischio emorragico aumenta con l'aumentare della compromissione renale. I casi di emorragia maggiore nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata e grave sono risultati rispettivamente del 2,4%, 3,8% e 4,8%, rispetto all'1,6% dei pazienti con funzione renale normale.
Fondaparinux non si lega né interagisce con altre proteine plasmatiche o elementi cellulari. In particolare, non interagisce con piastrine o fattore piastrinico 4. A differenza dell'eparina, teoricamente non dovrebbe indurre una sindrome simile alla trombocitopenia indotta da eparina (HIT).
Nei principali studi che hanno valutato l'uso di fondaparinux per la tromboprofilassi, non sono stati osservati casi di HIT; esistono tuttavia segnalazioni di casi di HIT in cui è stato somministrato fondaparinux.
Sul sito di farmacovigilanza dell’OMS sono segnalati a oggi 113 casi di HIT con fondaparinux (1,4% delle segnalazioni, rispetto al 12,5% con eparina).
INTERAZIONI
Ci sono poche interazioni farmacologiche documentate con fondaparinux. Prima di iniziare la terapia si raccomanda di sospendere i farmaci che possono aumentare il rischio di emorragia.
Non sembra che fondaparinux inibisca sensibilmente gli isoenzimi del citocromo P450 in vitro e non si prevede che interagisca in modo significativo con i farmaci metabolizzati attraverso queste vie in vivo. Non legandosi in modo significativo a proteine plasmatiche diverse da AT, non si prevedono interazioni farmacologiche per spiazzamento del legame proteico.
L'effetto di fondaparinux non viene contrastato dalla protamina (antidoto dell'eparina). In generale la sua attività non è antagonizzata da un antidoto approvato (anche se in alcuni casi viene usato off-label andexanet alfa, indicato come antidoto ad apixaban o rivaroxaban).
Alcuni studi fanno presumere che il fattore VIIa ricombinante può essere utile per invertire l'effetto anticoagulante di fondaparinux in caso di gravi complicanze emorragiche o necessità di intervento chirurgico urgente.
CONTROINDICAZIONI E PRECAUZIONI
La scheda tecnica italiana indica come controindicazioni, oltre all'ipersensibilità , l'endocardite batterica acuta e una clearance della creatinina <20 ml/min.
Deve essere usato con cautela nelle condizioni con aumento del rischio emorragico, nelle persone con peso corporeo <50 kg, in pazienti con trombocitopenia grave o con anamnesi di trombocitopenia indotta da eparina e negli anziani.
In caso di insufficienza renale, la dose (profilassi della tromboembolia venosa e terapia della trombosi venosa superficiale) va ridotta a 1,5 mg/d se la clearance della creatinina è compresa tra 20 e 50, mentre non richiede aggiustamenti con clearance >50 ml/min.
Dopo l'interruzione della terapia, gli effetti anticoagulanti possono persistere da 2 a 4 giorni nei pazienti con funzione renale normale e anche più a lungo nei pazienti con insufficienza renale.
Per quanto riguarda la gravidanza non ci sono dati sufficienti: in scheda tecnica il consiglio è che "Fondaparinux non deve essere prescritto a donne gravide a meno che non sia strettamente necessario."
L'attività anticoagulante di fondaparinux può essere misurata valutando l'attività del fattore Xa (esame non disponibile nella maggior parte dei laboratori). I test di coagulazione di routine, come il tempo di protrombina e l'aPTT, sono relativamente poco sensibili.
Fondaparinux non deve essere somministrato per via intramuscolare. Nella somministrazione sottocutanea va alternato il lato destro e il lato sinistro.
È possibile la somministrazione endovenosa diluendo il farmaco in 25-50 ml di soluzione fisiologica.
La posologia, in pazienti con clearance della creatinina >50 ml/min la posologia è di 2,5 mg/d. La prima dose va somministrata 6 ore dopo la fine di un eventuale intervento chirurgico.
In pratica - La scelta dell'anticoagulante deve basarsi sulle evidenze per il singolo contesto clinico.
Una metanalisi su 13 studi che hanno coinvolto un totale di 64.000+ pazienti, nel gruppo trattato con fondaparinux si è osservata una riduzione significativa dell'incidenza di emorragie e dell'incidenza di tromboembolia venosa rispetto a enoxaparina. Non si è tuttavia osservata alcuna differenza significativa nell'incidenza di mortalità , embolia polmonare, ictus e incidenza di trasfusioni tra i due gruppi.
Nelle situazioni in cui fondaparinux è considerato equivalente ad altri anticoagulanti, possono essere presi in considerazione i seguenti fattori:
- Vantaggi
- Emivita più lunga che consente il dosaggio una volta al giorno.
- Riduzione del rischio di HIT.
- Monitoraggio non necessario con l'uso di routine.
- Svantaggi
- Somministrazione parenterale.
- Non esiste un antidoto.
- Impossibilità di monitoraggio nella maggior parte dei centri.
- Costo superiore rispetto a eparine a basso peso molecolare.
Fondaparinux al momento è l'unico farmaco con indicazione alla terapia della trombosi venosa superficiale, senza trombosi profonda associata.
Secondo i revisori della rivista Prescrire, il rapporto rischio/beneficio di fondaparinux non è più favorevole di quello delle eparine e non c'è motivo di preferirlo agli anticoagulanti di riferimento.
Fondaparinux: Dosing and adverse effects
UpToDate - topic last updated: Sep 24, 2021
Choosing Between Enoxaparin and Fondaparinux for the Prevention of Thromboembolism: A Meta-Analysis of Randomized Trials
The Egyptian Journal of Critical Care Medicine 2022:9:1:22-30
Fondaparinux and isolated superficial-vein thrombosis. Of little interest.
Prescrire Int. 2011 Nov;20(121):262
Fondaparinux: new preparation. No better than LMWH in preventing pulmonary embolism.
Prescrire Int. 2003 Feb;12(63):3-5
A synthetic pentasaccharide for the prevention of deep-vein thrombosis after total hip replacement.
N Engl J Med. 2001 Mar 1;344(9):619-25
Gilberto Lacchia - Pubblicato 14/06/2023 - Aggiornato 14/06/2023
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