[Tempo di lettura: 7 min]
Uno studio francese caso-controllo su più di 45.000 diabetici di tipo 2 ha suggerito che il rischio di neoplasie tiroidee aumenti di circa 1,5 volte in chi assume un agonista del recettore GLP-1 per almeno 1 anno.
Gli agonisti del recettore del GLP-1 (GLP-1 RA), exenatide, liraglutide, dulaglutide e semaglutide, sono farmaci comunemente utilizzati nel trattamento del diabete di tipo 2.
Inducono l'attivazione diretta del recettore GLP-1 stimolando la secrezione pancreatica di insulina in modo dipendente dal glucosio e inibendo contemporaneamente la secrezione di glucagone.
Studi preclinici avevano fatto ipotizzare che i GLP-1 RA avessero effetti sulla tiroide, favorendo tumori della tiroide, soprattutto il carcinoma midollare della tiroide (a cellule C).
I recettori GLP-1 sono espressi nei tessuti della tiroide e gli studi di cancerogenicità in ratti e topi hanno dimostrato un aumento del rischio di carcinoma midollare dose-dipendente e proporzionale al tempo di trattamento con GLP-1 RA.
In base a questi risultati, la FDA (ma non l'EMA) ha controindicato l'uso di liraglutide, dulaglutide, exenatide a rilascio prolungato e semaglutide in pazienti con anamnesi personale o familiare di carcinoma midollare della tiroide e di neoplasia endocrina multipla di tipo 2 (MEN-2, carcinoma midollare della tiroide, feocromocitoma e iperplasia paratiroidea primaria).
La rilevanza della cancerogenicità animale per l'uomo non è però stata chiaramente stabilita per i GLP-1 RA.
Un aumento del numero di tumori tiroidei è stato segnalato nello studio LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results), senza che il rischio raggiungesse la significatività statistica.
Una meta-analisi del 2012 su studi clinici con liraglutide aveva segnalato un aumento del rischio (odds ratio 1.54), ma gli autori concludevano che le evidenze erano ancora insufficienti.
Gli studi analizzati, tuttavia, non erano stati progettati per valutare il rischio di tumori della tiroide e potevano avere una bassa potenza statistica.
Nel 2022, un gruppo di ricercatori francesi ha condotto uno studio caso-controllo sul legame tra l'esposizione a un GLP-1 RA e il rischio di tumori della tiroide, utilizzando i dati del sistema sanitario francese (SNDS, Système National des Données de Santé).
Tra il 2014 e il 2018, in questo database sono stati registrati 2.562 pazienti con diabete di tipo 2 trattati in ospedale per cancro alla tiroide (o coperti dall'assicurazione sanitaria obbligatoria per questa patologia). La metà dei pazienti aveva più di 64 anni e due terzi erano donne.
Sono stati confrontati con 45.000+ diabetici di controllo senza tumori della tiroide, abbinati per età, sesso e durata del diabete.
Gli autori hanno studiato l'esposizione a un GLP-1 RA nei 6 anni precedenti l'insorgenza del cancro.
La percentuale di pazienti con cancro alla tiroide esposti a un GLP-1 RA era circa 1,5 volte superiore a quella dei controlli.
L'eccesso di rischio per neoplasia della tiroide è stato osservato con un'esposizione da 1 a 3 anni (RRe [rischio relativo stimato] 1,6) o più di 3 anni (RRe 1,4).
Gli agonisti del recettore del GLP-1 (GLP-1 RA), exenatide, liraglutide, dulaglutide e semaglutide, sono farmaci comunemente utilizzati nel trattamento del diabete di tipo 2.
Inducono l'attivazione diretta del recettore GLP-1 stimolando la secrezione pancreatica di insulina in modo dipendente dal glucosio e inibendo contemporaneamente la secrezione di glucagone.
Studi preclinici avevano fatto ipotizzare che i GLP-1 RA avessero effetti sulla tiroide, favorendo tumori della tiroide, soprattutto il carcinoma midollare della tiroide (a cellule C).
I recettori GLP-1 sono espressi nei tessuti della tiroide e gli studi di cancerogenicità in ratti e topi hanno dimostrato un aumento del rischio di carcinoma midollare dose-dipendente e proporzionale al tempo di trattamento con GLP-1 RA.
In base a questi risultati, la FDA (ma non l'EMA) ha controindicato l'uso di liraglutide, dulaglutide, exenatide a rilascio prolungato e semaglutide in pazienti con anamnesi personale o familiare di carcinoma midollare della tiroide e di neoplasia endocrina multipla di tipo 2 (MEN-2, carcinoma midollare della tiroide, feocromocitoma e iperplasia paratiroidea primaria).
La rilevanza della cancerogenicità animale per l'uomo non è però stata chiaramente stabilita per i GLP-1 RA.
Un aumento del numero di tumori tiroidei è stato segnalato nello studio LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results), senza che il rischio raggiungesse la significatività statistica.
Una meta-analisi del 2012 su studi clinici con liraglutide aveva segnalato un aumento del rischio (odds ratio 1.54), ma gli autori concludevano che le evidenze erano ancora insufficienti.
Gli studi analizzati, tuttavia, non erano stati progettati per valutare il rischio di tumori della tiroide e potevano avere una bassa potenza statistica.
Nel 2022, un gruppo di ricercatori francesi ha condotto uno studio caso-controllo sul legame tra l'esposizione a un GLP-1 RA e il rischio di tumori della tiroide, utilizzando i dati del sistema sanitario francese (SNDS, Système National des Données de Santé).
Tra il 2014 e il 2018, in questo database sono stati registrati 2.562 pazienti con diabete di tipo 2 trattati in ospedale per cancro alla tiroide (o coperti dall'assicurazione sanitaria obbligatoria per questa patologia). La metà dei pazienti aveva più di 64 anni e due terzi erano donne.
Sono stati confrontati con 45.000+ diabetici di controllo senza tumori della tiroide, abbinati per età, sesso e durata del diabete.
Gli autori hanno studiato l'esposizione a un GLP-1 RA nei 6 anni precedenti l'insorgenza del cancro.
La percentuale di pazienti con cancro alla tiroide esposti a un GLP-1 RA era circa 1,5 volte superiore a quella dei controlli.
L'eccesso di rischio per neoplasia della tiroide è stato osservato con un'esposizione da 1 a 3 anni (RRe [rischio relativo stimato] 1,6) o più di 3 anni (RRe 1,4).
L'eccesso di rischio osservato quando l'analisi si è concentrata in modo più specifico sui tumori midollari della tiroide è apparso dello stesso ordine dell'eccesso di rischio osservato in generale.
A titolo di confronto, il rischio di neoplasie della tiroide dopo l'esposizione ad altri incretinomimetici, come le gliptine (sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin, ecc.), è apparso invariato tra 1 e 3 anni, ed è aumentato dopo 3 anni di esposizione (RRe 1,2).
Secondo gli autori l'aumento del rischio nei pazienti che assumono gliptine rafforza il livello di evidenza dei risultati ottenuti con i GLP-1 RA.
I risultati potrebbero, infatti, supportare l'ipotesi che l'inibizione della DPP-4 da parte delle gliptine comporti un aumento dei livelli endogeni di GLP-1, ma con una minore attivazione del recettore GLP-1 rispetto all'uso di GLP-1 RA diretti resistenti alla DPP-4.
Gli autori hanno analizzato anche i dati del database globale di farmacovigilanza dell'OMS VigiAccess.
Le notifiche di neoplasie della tiroide per i GLP-1 RA sono state confrontate con quelle per altri farmaci utilizzati nel diabete di tipo 2 (eccetto le insuline) fino al 1° marzo 2021.
Anche questi dati suggeriscono un aumento del rischio con i GLP-1 RA.
In un editoriale sullo stesso numero di Diabetes Care, il commentatore fa notare che, mentre i carcinomi midollari della tiroide rappresentano meno del 5% di tutte le neoplasie tiroidee, è preoccupante che nella casistica di Bezin et al. siano >15% di tutti i tumori dei pazienti di questo studio.
L’aumento del rischio assoluto è piccolo, ma il numero di pazienti a cui questi farmaci vengono prescritti sta aumentando notevolmente, rendendo il possibile effetto avverso un problema di dimensioni non irrilevanti.
Come già accennato, la scheda tecnica americana della liraglutide cita i casi di cancro della tiroide segnalati e controindica l'uso nei pazienti con una storia personale o familiare di carcinoma midollare della tiroide e anamnesi famigliare di MEN-2.
La scheda tecnica europea dichiara solo che liraglutide va usata con cautela nei pazienti con malattie della tiroide, senza controindicarne l'uso in caso di anamnesi personale o familiare di carcinomi della tiroide.
Per gli altri GLP-1 RA, vengono citati solo i dati preclinici osservati nei roditori.
Nella scheda tecnica della dulaglutide si dice che "La rilevanza clinica di questi dati è attualmente sconosciuta", mentre in quella della semaglutide si ammette che "La rilevanza per gli esseri umani è considerata bassa, ma non può essere completamente esclusa".
In pratica - Quando si prescrive un GLP-1 RA è opportuno controllare la funzione tiroidea e l'assenza di una storia di neoplasie tiroidee.
I revisori della rivista Prescrire suggeriscono la possibilità di monitoraggio ecografico nel tempo, nonostante i suoi limiti, soprattutto in caso di tumori di piccole dimensioni.
Dulaglutide, exénatide, liraglutide et autres agonistes du GLP-1 : cancers de la thyroïde
La revue Prescrire 2023 mai;43(475):358-359.
GLP-1 Receptor Agonists and the Risk of Thyroid Cancer.
Diabetes Care. 2023 Feb 1;46(2):384-390
(Many thanks to Prof. JL Faillie for providing me with the full text)
Putting GLP-1 RAs and Thyroid Cancer in Context: Additional Evidence and Remaining Doubts.
Diabetes Care. 2023 Feb 1;46(2):249-251
Response to Comment on Bezin et al. GLP-1 Receptor Agonists and the Risk of Thyroid Cancer.
Diabetes Care 2023;46:384-390
A meta-analysis of serious adverse events reported with exenatide and liraglutide: acute pancreatitis and cancer.
Diabetes Res Clin Pract. 2012 Nov;98(2):271-84
Gilberto Lacchia - Pubblicato 28/06/2023 - Aggiornato 28/06/2023
Commenti
Posta un commento