L'insufficienza renale acuta (IRA) non è una singola entità patologica. Si tratta di un gruppo eterogeneo di condizioni caratterizzate da diminuzione improvvisa della velocità di filtrazione glomerulare con aumento della creatininemia o oliguria. L'IRA si verifica generalmente nel contesto di una malattia acuta o cronica.
I criteri di IRA (stadio 1) comprendono uno dei seguenti:
- aumento in un periodo di 48 ore della creatininemia ≥0,3 mg/dL rispetto a un valore basale noto;
- aumento in un periodo di 48 ore della creatininemia ≥1,5 volte un valore basale noto o presunto;
- diminuzione del volume delle urine a un valore <0,5 mL/kg per ≥6-12 ore.
Negli ultimi anni, i farmaci sono una delle cause di IRA che ha assunto maggiore rilevanza, soprattutto in individui con più fattori di rischio come gli anziani, spesso politrattati.
I principali fattori di rischio associati al paziente sono:
- Deplezione del volume intravascolare
- assoluta (gastroenterite, diarrea cronica, diuresi aggressiva o scarsa idratazione orale)
- sequestro nel terzo spazio (sepsi, insufficienza cardiaca, ascite, pancreatite)
- Età ≥60 anni
- Diabete
- Esposizione a più sostanze nefrotossiche
- Insufficienza cardiaca
- Sepsi
- Insufficienza renale di base (eGFR < 60)
- Alterazioni elettrolitiche
- Cirrosi
Le lesioni renali acute da farmaci possono essere classificate a seconda del meccanismo patogenetico.
IRA emodinamica - Può verificarsi a causa di farmaci che causano una vera deplezione di volume intravascolare, come diuretici e inibitori dell’SGLT-2, o un'alterazione dell'emodinamica glomerulare come FANS, ACE-inibitori, sartani e inibitori della calcineurina (tacrolimus, cyclosporina A).
La deplezione di volume intravascolare stimola la sintesi delle prostaglandine vasodilatatrici dell’arteriola afferente per ottimizzare il flusso sanguigno renale. L'inibizione delle prostaglandine indotta dai FANS interferisce con la capacità di autoregolazione della pressione glomerulare e può precipitare l'IRA.
La maggior parte degli studi sulla nefrotossicità da FANS è stata condotta su pazienti anziani o con nefropatia preesistente. Nel 2019 è stato pubblicato uno studio su militari statunitensi (età media 27 anni) in cui è stata osservata una IRA nel 3‰ dei soggetti trattati con ibuprofene o naprossene.
In questi soggetti giovani e in buona salute sono risultate a rischio le situazioni associate a disidratazione, come l’esercizio fisico intenso, soprattutto se la temperatura ambientale è elevata.
Tossicità tubulare - Le cellule tubulari renali sono vulnerabili alla tossicità dei farmaci, soprattutto quelle del tubulo prossimale, che hanno la funzione di concentrare e riassorbire le sostanze presenti nel filtrato glomerulare.
La necrosi tubulare acuta è di solito dose-dipendente. È comunemente associata ad antibiotici come gli aminoglicosidi, cisplatino, mezzi di contrasto iodati e bifosfonati (soprattutto acido zoledronico).
Nefrite interstiziale acuta - Rappresenta il 3-15% di tutte le lesioni renali indotte da farmaci. Si presenta come una reazione di ipersensibilità con infiammazione e infiltrazione dell'interstizio renale da linfociti, eosinofili, monociti e plasmacellule. L'inizio della disfunzione renale si verifica 7-14 giorni dopo l'esposizione (anche prima in individui precedentemente sensibilizzati).
Farmaci comunemente associati alle nefriti interstiziali acute sono FANS, inibitori della pompa protonica, antibiotici beta-lattamici, rifampicina, chinolonici, sulfamidici e diuretici dell'ansa.
La vancomicina, utilizzata per trattare le infezioni da S. aureus resistente alla meticillina, può causare una nefrite interstiziale acuta, anche se l'esatto meccanismo nefrotossico non è completamente chiaro. I fattori di rischio comprendono l'associazione con altri nefrotossici (soprattutto con piperacillina-tazobactam), la durata dell'esposizione e le concentrazioni di farmaco raggiunte.
Danno glomerulare - Anche se meno comune della necrosi tubulare acuta e della nefrite interstiziale acuta, la malattia glomerulare da farmaci si osserva con diversi farmaci comunemente prescritti.
Questi pazienti si presentano con importante proteinuria ed ematuria microscopica. Lesioni glomerulari da farmaci negli anziani comprendono la minimal change disease associata ai FANS e al litio e la glomerulosclerosi segmentale focale associata al pamidronato.
Alcuni farmaci possono causare vasculiti: metimazolo (Tapazole°), allopurinolo, minociclina.
Nefropatia da cristalli - La cristallizzazione e il deposito di farmaci nei tubuli possono causare IRA. I pazienti anziani a rischio di disidratazione e con nefropatia preesistente sono predisposti alla deposizione di cristalli e ostruzione tubulare.
La cristalluria può anche causare una nefrite interstiziale acuta.
I farmaci comunemente associati alla nefropatia da cristalli comprendono aciclovir, metotrexate ad alte dosi, indinavir e antibiotici, tipicamente i sulfamidici, ma anche ciprofloxacina e ampicillina.
In soggetti predisposti, come gli anziani, il meccanismo patogenetico delle nefropatie da farmaci può essere confuso dalla politerapia e dalle interazioni farmacologiche. Esempio tipico e tutt’altro che raro è il ➡ Triple Whammy.
Prevenzione - È fondamentale per evitare lesioni renali acute da farmaci, anche perché, con rare eccezioni, non esistono terapie specifiche per l'IRA conclamata.
È importante avere una stima affidabile della funzionalità renale negli anziani prima della somministrazione di farmaci potenzialmente nefrotossici, soprattutto per quelli con finestra terapeutica ristretta.
La maggior parte dei farmaci che vengono eliminati per via renale non richiedono un aggiustamento posologico fino a quando la clearance della creatinina non scende sotto i 50 mL/min.
La formula preferita per orientare la posologia negli adulti è quella di Cockcroft-Gault perché è stata usata in quasi tutti gli studi farmacocinetici per produrre linee guida posologiche. (➡ Valutare la funzione renale).
È essenziale il riconoscimento dei farmaci nefrotossici e/o delle associazioni potenzialmente nefrotossiche: questi dovrebbero essere prescritti per il tempo più breve possibile, alla dose efficace più bassa, monitorandone, se possibile, le concentrazioni.
La funzione renale dovrebbe essere monitorata frequentemente, con eventuali variazioni posologiche o sospensione della terapia.
Va monitorata l'emodinamica, soprattutto nei malati gravi, con pronto riconoscimento e trattamento di ipovolemia e ipotensione.
I pazienti in terapia cronica che assumono farmaci la cui tossicità può aumentare in condizioni di disidratazione/ipovolemia, vanno istruiti su come comportarsi in circostanze particolari (➡ L'uso delle "sick day rules").
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Gilberto Lacchia - Pubblicato 26/07/2021 - Aggiornato 26/07/2021
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