Il danno epatico indotto da farmaci (DILI, Drug-Induced Liver Injury) è un evento avverso raro, ma può avere conseguenze gravi. È la causa più comune di insufficienza epatica acuta nel mondo occidentale. Può essere causato da gran parte dei farmaci di uso comune, ma anche da integratori dietetici o contenenti erbe (HILI, Herbal-Induced Liver Injury).
MECCANISMI DI LESIONE
Il DILI è classificato in:
- diretto: prevedibile, dose-dipendente, causato da farmaci o sostanze intrinsecamente epato-tossiche;
- idiosincratico: non prevedibile, non dose-dipendente, più spesso causato da farmaci orali con una dose giornaliera >50 mg; il metabolismo del farmaco in causa scatena una lesione immunitaria tossica per l’epatocita;
- indiretto: derivante dall'effetto del farmaco piuttosto che da un'epatotossicità intrinseca (p.es. l’attivazione dei linfociti T, indotta dagli inibitori del checkpoint, può causare un danno immunomediato).
A livello mondiale, l'incidenza annuale di DILI, con variazioni geografiche, è stimata tra il 14 e il 19,1 per 100.000 persone esposte; nel 30% dei casi si associa a ittero. Nel mondo occidentale il DILI rappresenta circa il 10% di tutti i casi di epatite acuta, è la causa di ittero acuto nel 50% dei casi ed è responsabile fino alla metà dei casi di insufficienza epatica acuta.
Il DILI è anche il motivo più frequente di ritiro dei farmaci dal mercato (fino al 32% dei ritiri).
FARMACI IN CAUSA
Oltre 1000 farmaci e 60 prodotti erboristici sono stati implicati nello sviluppo di DILI e l'elenco continua a crescere. Antibiotici e antiepilettici sono responsabili di oltre il 60% dei casi di DILI.
Il National Institutes of Health gestisce un database consultabile di farmaci, prodotti erboristici e integratori alimentari associati a DILI.
- La causa più comune di danno epatico diretto è il paracetamolo, se usato in dosi sovraterapeutiche.
- Altre cause importanti sono metotrexate e amiodarone: con l'uso a lungo termine possono causare fibrosi epatica e cirrosi, in proporzione a dose e durata del trattamento.
- Tra gli antibiotici, quello più comunemente implicato è l’amoxicillina-clavulanato, ma anche isoniazide, nitrofurantoina, trimetoprim-sulfametossazolo e minociclina.
- Gli steroidi anabolizzanti sono una causa importante di DILI, sia i prodotti con un solo principio attivo sia i prodotti integrativi, commercializzati a scopo di body building.
- I FANS possono causare DILI con un meccanismo idiosincratico (eccetto paracetamolo e aspirina). Il diclofenac è quello che causa DILI più frequentemente, ma pressoché tutti i FANS sono stati implicati.
PRESENTAZIONE CLINICA
Possono essere simulate tutte le forme di epatopatia acuta e cronica.
Nelle forme su base immunitaria, possono essere presenti anche artralgie, eruzioni cutanee, febbre o altre lesioni organiche.
Nei casi più gravi si possono sviluppare coagulopatia ed encefalopatia epatica, che indicano un'insufficienza epatica acuta.
Il danno epatico indotto da farmaci è spesso asintomatico, rivelato da aumenti degli enzimi epatici in esami richiesti per altri motivi. Alcuni farmaci causano lievi aumenti degli enzimi epatici, mentre altri possono provocare lesioni epatiche gravi.
Tradizionalmente si distinguono lesioni epatocellulari, colestatiche o miste.
Per stabilire il tipo di lesione viene utilizzato il fattore R (R ratio):
- R = (ALT/ULN)/(F Alc/ULN)
- R ≥5 indica una lesione epatocellulare,
- R ≤ 2 indica una lesione colestatica.
Le forme di DILI colestatica sono caratterizzate da aumenti, da modesti a marcati, della fosfatasi alcalina e sono spesso associate a prurito e ittero.
Alcuni farmaci, come i glucocorticoidi e il tamoxifene, aumentano il rischio di steatosi epatica non alcolica (NAFLD) alterando il metabolismo dei grassi o del glucosio o aumentando il peso corporeo.
Lesione epatica indiretta immuno-mediata - Diversi farmaci possono causare lesioni epatiche idiosincratiche con caratteristiche autoimmuni. Il tipo più comune è spesso definito epatite autoimmune da farmaci e può essere indistinguibile da un'epatite autoimmune de novo.
Questa categoria di lesioni epatiche indotte da farmaci è diventata più comune con l’utilizzo degli inibitori del checkpoint (p.es. nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, ecc.), che inducono una maggiore risposta immunitaria contro i tumori maligni attraverso l'attivazione dei linfociti T.
DIAGNOSI
La diagnosi di DILI può essere molto difficile. Si tratta soprattutto di una diagnosi di esclusione.
È molto importante ottenere un'anamnesi farmacologica dettagliata, che comprenda il tipo di farmaco, i dettagli sulla posologia (dose, frequenza e aggiustamenti posologici, durata di assunzione) e tempistica dell'insorgenza dei sintomi.
L'anamnesi deve includere anche l'uso di rimedi erboristici e di droghe illecite (p.es. cocaina, MDMA).
È essenziale stabilire che l'assunzione del farmaco sospetto sia iniziata prima della comparsa del danno epatico. Il periodo di latenza dall'inizio dell'assunzione alla comparsa del DILI può variare da giorni a mesi e persino anni.
La maggior parte dei casi di DILI si verifica nei primi 6 mesi di assunzione di un farmaco. I pazienti possono sviluppare i sintomi anche dopo la sospensione del farmaco: p.es. il DILI da amoxicillina-clavulanato compare 1-6 settimane dopo l'ultima dose.
Una conferma dell’ipotesi diagnostica è data dalla riduzione degli enzimi epatici poco dopo la sospensione del farmaco sospetto. I livelli delle aminotransferasi si abbassano rapidamente in molti casi di danno epatocellulare; la risoluzione è più lenta nelle lesioni colestatiche con importante aumento della fosfatasi alcalina.
L’aumento delle transaminasi, se il farmaco viene assunto di nuovo, rinforza il sospetto di un ruolo causale.
Le linee guida europee del 2019 suggeriscono:
Alcuni farmaci, come i glucocorticoidi e il tamoxifene, aumentano il rischio di steatosi epatica non alcolica (NAFLD) alterando il metabolismo dei grassi o del glucosio o aumentando il peso corporeo.
Lesione epatica indiretta immuno-mediata - Diversi farmaci possono causare lesioni epatiche idiosincratiche con caratteristiche autoimmuni. Il tipo più comune è spesso definito epatite autoimmune da farmaci e può essere indistinguibile da un'epatite autoimmune de novo.
Questa categoria di lesioni epatiche indotte da farmaci è diventata più comune con l’utilizzo degli inibitori del checkpoint (p.es. nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, ecc.), che inducono una maggiore risposta immunitaria contro i tumori maligni attraverso l'attivazione dei linfociti T.
DIAGNOSI
La diagnosi di DILI può essere molto difficile. Si tratta soprattutto di una diagnosi di esclusione.
È molto importante ottenere un'anamnesi farmacologica dettagliata, che comprenda il tipo di farmaco, i dettagli sulla posologia (dose, frequenza e aggiustamenti posologici, durata di assunzione) e tempistica dell'insorgenza dei sintomi.
L'anamnesi deve includere anche l'uso di rimedi erboristici e di droghe illecite (p.es. cocaina, MDMA).
È essenziale stabilire che l'assunzione del farmaco sospetto sia iniziata prima della comparsa del danno epatico. Il periodo di latenza dall'inizio dell'assunzione alla comparsa del DILI può variare da giorni a mesi e persino anni.
La maggior parte dei casi di DILI si verifica nei primi 6 mesi di assunzione di un farmaco. I pazienti possono sviluppare i sintomi anche dopo la sospensione del farmaco: p.es. il DILI da amoxicillina-clavulanato compare 1-6 settimane dopo l'ultima dose.
Una conferma dell’ipotesi diagnostica è data dalla riduzione degli enzimi epatici poco dopo la sospensione del farmaco sospetto. I livelli delle aminotransferasi si abbassano rapidamente in molti casi di danno epatocellulare; la risoluzione è più lenta nelle lesioni colestatiche con importante aumento della fosfatasi alcalina.
L’aumento delle transaminasi, se il farmaco viene assunto di nuovo, rinforza il sospetto di un ruolo causale.
Le linee guida europee del 2019 suggeriscono:
- Prima dell'inizio della terapia
- Valutare i parametri epatici di base e il profilo lipidico.
- Verificare la presenza di potenziali fattori confondenti come epatopatie preesistenti, presenza di metastasi epatiche, infezioni virali (HIV, HBV, HCV, HEV).
- Escludere un'epatite autoimmune e patologie autoimmuni di base.
- Durante la terapia
- Monitorare i parametri epatici ogni 2 settimane durante le prime 8-12 settimane e poi ogni 4 settimane.
I casi più gravi peggiorano nonostante la sospensione del farmaco. Questa progressione produce un’insufficienza epatica acuta, che spesso richiede il trapianto di fegato.
Il DILI colestatico ha maggiori probabilità di evolvere in una lesione cronica.
TRATTAMENTO
Nei pazienti con sospetta DILI, che assumono farmaci epatotossici o integratori a base di erbe, il passo più importante è la sospensione della sostanza sospetta.
Se si presume un DILI idiosincratico lieve (ALT <5 ULN in caso di danno epatocellulare o <2 ULN in caso di danno colestatico), in pazienti senza ittero e senza epatopatie preesistenti, si può decidere di continuare la terapia con un monitoraggio attento, dato che i test di funzionalità epatica possono normalizzarsi senza sospendere il farmaco (fenomeno dell’adattamento epatico).
L'ittero da farmaci richiede un monitoraggio più frequente e in alcuni casi il ricovero.
I pazienti con lesione epatocellulare e ittero e/o segni di coagulopatia vanno ricoverati, perché sono a maggior rischio di insufficienza epatica acuta, trapianto di fegato e morte.
Nelle terapie a lungo termine, per esempio con metotrexate o amiodarone, il monitoraggio richiede controlli frequenti: la dose va ridotta o il trattamento temporaneamente sospeso in caso di aumento degli enzimi epatici.
Nel sospetto di fibrosi epatica o cirrosi, va richiesto un parere specialistico, con ulteriori accertamenti di diagnostica per immagini, elastografia e/o biopsia epatica.
La terapia è generalmente di supporto; in caso di DILI causate da farmaci specifici vengono utilizzate terapie particolari:
- N-acetilcisteina per il sovradosaggio acuto di paracetamolo;
- corticosteroidi nei casi moderati-gravi di DILI indotto da inibitori del checkpoint;
- colestiramina per la DILI da leflunomide, per accelerare la clearance di questo farmaco che ha una circolazione enteroepatica e lunga emivita;
- carnitina, come antidoto per il danno epatico indotto da valproato;
- acido ursodesossicolico nel DILI colestatico per abbreviare il tempo di risoluzione (in base a case reports pubblicati).
Drug-induced liver injury
Drug-induced liver injury: Pathogenesis, epidemiology, clinical features, and practical management.
UpToDate - topic last updated: Apr 14, 2023
Hépatites aiguës medicamenteuses
Hépatites aiguës medicamenteuses
La Revue Prescrire - 2023
Master List of LiverTox Drugs. [Updated 2023 Feb 10]
Drug-induced liver injury: Pathogenesis, epidemiology, clinical features, and practical management.
World J Gastroenterol. 2022 Jun 28;28(24):2654-2666
Case definition and phenotype standardization in drug-induced liver injury.
Case definition and phenotype standardization in drug-induced liver injury.
Clin Pharmacol Ther. 2011 Jun;89(6):806-15
EASL Clinical Practice Guidelines: Drug-induced liver injury.
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J Hepatol. 2019 Jun;70(6):1222-1261
Gilberto Lacchia - Pubblicato 24/07/2023 - Aggiornato 24/07/2023
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