L'acido bempedoico, da solo (Nilemdo°) o in associazione con ezetimibe (Nustendi°), è stato approvato in Europa nel 2020.
È approvato negli adulti affetti da ipercolesterolemia primaria (familiare eterozigote e non familiare) o dislipidemia mista, in aggiunta alla dieta:
- in associazione a una statina o con una statina in associazione ad altre terapie ipolipemizzanti nei pazienti che non hanno raggiunto gli obiettivi di colesterolo LDL con la massima dose tollerata di statina oppure,
- in monoterapia o in associazione ad altre terapie ipolipemizzanti in pazienti intolleranti alle statine o nei quali ne è controindicato l’uso.
MECCANISMO D'AZIONE
L'acido bempedoico è un profarmaco che viene trasformato nel farmaco attivo, bempedoil-CoA, dall'acil-CoA sintasi-1 a catena molto lunga (ACSVL-1), enzima espresso principalmente nel fegato ma non nella maggior parte dei tessuti periferici.
Il bempedoil-CoA inibisce la citrato liasi (ACL), l'enzima citoplasmatico che converte il citrato in acetil-CoA.
Nella biosintesi del colesterolo, l'acetil-CoA viene successivamente convertito in HMG-CoA, che è il substrato della HMG-CoA reduttasi, il bersaglio delle statine.
Il bempedoil-CoA è un inibitore competitivo dell'ACL e quindi riduce la sintesi epatica del colesterolo, riducendo il flusso di acetil-CoA alla HMG-CoA reduttasi.
Gli effetti ipocolesterolemizzanti dell'acido bempedoico sono quindi additivi rispetto a quelli delle statine.
La riduzione dell'LDL-C provoca una up-regulation dei recettori LDL, aumentando la clearance dell'LDL-C dal sangue.
FARMACOLOGIA
Il cibo non ha alcun effetto sulla biodisponibilità orale dell'acido bempedoico e le sue proprietà farmacocinetiche non sono influenzate da età, sesso, etnia o peso.
Le compresse devono essere ingerite intere e non devono essere masticate, frantumate o divise.
L'eliminazione avviene principalmente per via renale (70%) e intestinale (30%).
L'acido bempedoico glucuronide è un substrato per il trasportatore di anioni organici 2 (OAT2), espresso nel rene e nel fegato; questo trasportatore viene debolmente inibito e ciò può spiegare alcuni effetti avversi, come l’aumento della creatininemia e dell’uricemia.
Il meccanismo alla base dell'interazione dell'acido bempedoico con la simvastatina (metabolizzata dal CYP3A4) è meno chiaro. Probabilmente non avviene attraverso gli enzimi del citocromo P450, con cui l’acido bempedoico e il suo metabolita attivo non sembrano interagire.
Ulteriori studi di interazione farmacologica hanno dimostrato che l'acido bempedoico non ha alcun effetto sulla farmacocinetica della metformina o di un contraccettivo orale contenente noretindrone ed etinilestradiolo.
L'acido bempedoico è stato associato a un aumento del rischio di iperplasia prostatica benigna.
Rotture tendinee si sono verificate nello 0,5% dei pazienti in terapia; i pazienti di età superiore a 60 anni, con insufficienza renale, anamnesi di rotture tendinee o in terapia con corticosteroidi o fluorochinolonici possono essere maggiormente a rischio.
Negli studi clinici si sono osservate anche riduzioni della conta leucocitaria e aumenti della conta piastrinica.
Il costo annuale di 180 mg di acido bempedoico una volta al giorno (NILEMDO° 28 compresse e Nustendi° 28 compresse, entrambi circa € 120) è circa € 1.560.
In pratica - L'acido bempedoico non ha mostrato un beneficio sulla mortalità.
Questo risultato potrebbe essere dovuto a una terapia concomitante efficace, a periodi di trattamento e di osservazione troppo brevi o all'effettiva assenza di un effetto sulla mortalità.
In un editoriale di commento allo studio CLEAR-Outcomes si fa notare che è prematuro considerare l'acido bempedoico come un'alternativa alle statine.
Definire l'intolleranza alle statine, inoltre, è difficile, e gli studi dimostrano che molte persone che percepiscono un'intolleranza segnalano gli stessi effetti collaterali del placebo.
Data l'evidenza dei benefici delle statine, si dovrebbe continuare a prescriverle alla massima dose tollerata quando indicato.
Sebbene l'acido bempedoico riduca il livello di colesterolo LDL anche nei pazienti che assumono statine, i benefici clinici dell'acido bempedoico associato alle statine sono sconosciuti.
I revisori della rivista indipendente tedesca “arznei-telegram”, commentando lo studio CLEAR-Outcomes, che avrebbe dovuto includere solo pazienti intolleranti alle statine, fanno notare che i criteri di inclusione non soddisfano i requisiti internazionali per l'intolleranza alle statine e non sono adatti a garantire che nessuna statina venisse effettivamente utilizzata.
Rilevano inoltre che è sorprendente che i pazienti in prevenzione secondaria (70% del totale) abbiano avuto un beneficio minimo. Mentre gli eventi cardiovascolari gravi sono significativamente ridotti con l'acido bempedoico (dell'1,6% in termini assoluti, del 13% in termini relativi), non si sono osservati effetti sulla mortalità cardiovascolare o per tutte le cause.
Il loro commento finale è che, al momento, “Non vediamo ancora alcuna indicazione per l'acido bempedoico”.
Low-density lipoprotein cholesterol lowering with drugs other than statins and PCSK9 inhibitors UpToDate - Topic last updated: Mar 22, 2023
Bempedoic Acid and Cardiovascular Outcomes in Statin-Intolerant Patients.
La riduzione dell'LDL-C provoca una up-regulation dei recettori LDL, aumentando la clearance dell'LDL-C dal sangue.
FARMACOLOGIA
Il cibo non ha alcun effetto sulla biodisponibilità orale dell'acido bempedoico e le sue proprietà farmacocinetiche non sono influenzate da età, sesso, etnia o peso.
Le compresse devono essere ingerite intere e non devono essere masticate, frantumate o divise.
L'eliminazione avviene principalmente per via renale (70%) e intestinale (30%).
L'acido bempedoico glucuronide è un substrato per il trasportatore di anioni organici 2 (OAT2), espresso nel rene e nel fegato; questo trasportatore viene debolmente inibito e ciò può spiegare alcuni effetti avversi, come l’aumento della creatininemia e dell’uricemia.
Il meccanismo alla base dell'interazione dell'acido bempedoico con la simvastatina (metabolizzata dal CYP3A4) è meno chiaro. Probabilmente non avviene attraverso gli enzimi del citocromo P450, con cui l’acido bempedoico e il suo metabolita attivo non sembrano interagire.
Ulteriori studi di interazione farmacologica hanno dimostrato che l'acido bempedoico non ha alcun effetto sulla farmacocinetica della metformina o di un contraccettivo orale contenente noretindrone ed etinilestradiolo.
EFFICACIA
L’effetto dell’acido bempedoico nel ridurre il colesterolo LDL è ben dimostrato, meno chiaro è l’efficacia sugli esiti cardiovascolari.
L'acido bempedoico, 180 mg/d, in aggiunta alla terapia con statine alla massima dose tollerata, ha ridotto significativamente i livelli di LDL del 18% circa in più rispetto al placebo.
Negli studi sull'intolleranza alle statine, in associazione a ezetimibe la riduzione delle LDL rispetto al placebo è leggermente maggiore, fino a circa il 28%.
Uno studio randomizzato, in doppio cieco, finanziato dal produttore (CLEAR-Outcomes) e pubblicato nel 2023 sul NEJM, ha valutato gli effetti dell'acido bempedoico sugli esiti cardiovascolari in pazienti con indicazione alla terapia con statine che "non potevano o non volevano" assumerne una.
Lo studio ha arruolato quasi 14.000 pazienti (età media, 65 anni; 48% donne; 70% con precedente evento cardiovascolare).
Circa il 9% dei pazienti che hanno assunto acido bempedoico e il 16% dei pazienti trattati con il placebo ha assunto anche una terapia aggiuntiva ipolipemizzante.
Nel gruppo di trattamento, dopo 6 mesi, il colesterolo LDL era diminuito del 21% in più rispetto al gruppo placebo.
A un follow-up mediano di 40,6 mesi, l'incidenza dell'endpoint primario composito (morte per cause cardiovascolari, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale o rivascolarizzazione coronarica) era ridotto significativamente nel gruppo dell'acido bempedoico (11,7% vs 13.3%).
L’effetto dell’acido bempedoico nel ridurre il colesterolo LDL è ben dimostrato, meno chiaro è l’efficacia sugli esiti cardiovascolari.
L'acido bempedoico, 180 mg/d, in aggiunta alla terapia con statine alla massima dose tollerata, ha ridotto significativamente i livelli di LDL del 18% circa in più rispetto al placebo.
Negli studi sull'intolleranza alle statine, in associazione a ezetimibe la riduzione delle LDL rispetto al placebo è leggermente maggiore, fino a circa il 28%.
Uno studio randomizzato, in doppio cieco, finanziato dal produttore (CLEAR-Outcomes) e pubblicato nel 2023 sul NEJM, ha valutato gli effetti dell'acido bempedoico sugli esiti cardiovascolari in pazienti con indicazione alla terapia con statine che "non potevano o non volevano" assumerne una.
Lo studio ha arruolato quasi 14.000 pazienti (età media, 65 anni; 48% donne; 70% con precedente evento cardiovascolare).
Circa il 9% dei pazienti che hanno assunto acido bempedoico e il 16% dei pazienti trattati con il placebo ha assunto anche una terapia aggiuntiva ipolipemizzante.
Nel gruppo di trattamento, dopo 6 mesi, il colesterolo LDL era diminuito del 21% in più rispetto al gruppo placebo.
A un follow-up mediano di 40,6 mesi, l'incidenza dell'endpoint primario composito (morte per cause cardiovascolari, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale o rivascolarizzazione coronarica) era ridotto significativamente nel gruppo dell'acido bempedoico (11,7% vs 13.3%).
È interessante notare che il maggior effetto dell'acido bempedoico sull’endpoint primario è stato osservato nel 30% dei pazienti in prevenzione primaria rispetto al 70% dei pazienti nella coorte di prevenzione secondaria.
La mortalità per tutte le cause era simile nei due gruppi, come la frequenza di eventi avversi gravi.
La percentuale di pazienti con mialgie era simile nel gruppo dell’acido bempedoico e nel gruppo placebo. Nel gruppo trattato con acido bempedoico sono risultati più frequenti i casi di iperuricemia, gotta, aumento delle transaminasi, colelitiasi e insufficienza renale.
Riguardo ai criteri utilizzati negli studi registrativi, la FDA e anche un gruppo di esperti dell'EMA hanno considerato inaccettabili i criteri utilizzati per l'intolleranza alle statine, mentre l'EMA non ne ha tenuto conto nella sua decisione di approvazione.
Negli Stati Uniti, l'acido bempedoico non è approvato nell'intolleranza alle statine, ma solo “come coadiuvante della dieta e della terapia con statine alla massima dose tollerata”.
La mortalità per tutte le cause era simile nei due gruppi, come la frequenza di eventi avversi gravi.
La percentuale di pazienti con mialgie era simile nel gruppo dell’acido bempedoico e nel gruppo placebo. Nel gruppo trattato con acido bempedoico sono risultati più frequenti i casi di iperuricemia, gotta, aumento delle transaminasi, colelitiasi e insufficienza renale.
Riguardo ai criteri utilizzati negli studi registrativi, la FDA e anche un gruppo di esperti dell'EMA hanno considerato inaccettabili i criteri utilizzati per l'intolleranza alle statine, mentre l'EMA non ne ha tenuto conto nella sua decisione di approvazione.
Negli Stati Uniti, l'acido bempedoico non è approvato nell'intolleranza alle statine, ma solo “come coadiuvante della dieta e della terapia con statine alla massima dose tollerata”.
EFFETTI AVVERSI
Quelli più comuni sono disturbi gastrointestinali e muscolari (lombalgie, crampi muscolari, dolori agli arti). Questi ultimi, come prevedibile, si verificano soprattutto negli studi di associazione alle statine, a causa dell'aumento dell’esposizione alla statina causato dall'acido bempedoico.
L'acido bempedoico, da scheda tecnica, è controindicato in associazione a simvastatina a dosi >40 mg/d.
L'EMA e l'FDA sconsigliano l'associazione con dosi >20 mg di simvastatina, e l'FDA sconsiglia l’associazione con pravastatina a una dose >40 mg/d.
Da scheda tecnica, “se la miopatia è confermata da un livello di creatinfosfochinasi >10 volte il limite superiore della norma, è necessario interrompere immediatamente il farmaco e qualsiasi statina che il paziente stia assumendo in concomitanza.”
Il farmaco non richiede aggiustamenti nei pazienti con compromissione renale, ma la scheda tecnica precisa che c’è poca esperienza in pazienti con eGFR <30 ml/min e non sono stati studiati i pazienti in dialisi.
Il farmaco inibisce il trasportatore tubulare renale di anioni organici 2 (OAT2) e può aumentare i livelli di uricemia e il rischio di sviluppare la gotta con la necessità di una terapia ipouricemizzante. Il rischio di gotta è maggiore nei soggetti con anamnesi di gotta.
Quelli più comuni sono disturbi gastrointestinali e muscolari (lombalgie, crampi muscolari, dolori agli arti). Questi ultimi, come prevedibile, si verificano soprattutto negli studi di associazione alle statine, a causa dell'aumento dell’esposizione alla statina causato dall'acido bempedoico.
L'acido bempedoico, da scheda tecnica, è controindicato in associazione a simvastatina a dosi >40 mg/d.
L'EMA e l'FDA sconsigliano l'associazione con dosi >20 mg di simvastatina, e l'FDA sconsiglia l’associazione con pravastatina a una dose >40 mg/d.
Da scheda tecnica, “se la miopatia è confermata da un livello di creatinfosfochinasi >10 volte il limite superiore della norma, è necessario interrompere immediatamente il farmaco e qualsiasi statina che il paziente stia assumendo in concomitanza.”
Il farmaco non richiede aggiustamenti nei pazienti con compromissione renale, ma la scheda tecnica precisa che c’è poca esperienza in pazienti con eGFR <30 ml/min e non sono stati studiati i pazienti in dialisi.
Il farmaco inibisce il trasportatore tubulare renale di anioni organici 2 (OAT2) e può aumentare i livelli di uricemia e il rischio di sviluppare la gotta con la necessità di una terapia ipouricemizzante. Il rischio di gotta è maggiore nei soggetti con anamnesi di gotta.
L'acido bempedoico è stato associato a un aumento del rischio di iperplasia prostatica benigna.
Rotture tendinee si sono verificate nello 0,5% dei pazienti in terapia; i pazienti di età superiore a 60 anni, con insufficienza renale, anamnesi di rotture tendinee o in terapia con corticosteroidi o fluorochinolonici possono essere maggiormente a rischio.
Altri effetti avversi includono anemia, aumento delle transaminasi e della creatininemia, infezioni delle vie aeree superiori, dolori addominali.
Negli studi clinici si sono osservate anche riduzioni della conta leucocitaria e aumenti della conta piastrinica.
Il costo annuale di 180 mg di acido bempedoico una volta al giorno (NILEMDO° 28 compresse e Nustendi° 28 compresse, entrambi circa € 120) è circa € 1.560.
In pratica - L'acido bempedoico non ha mostrato un beneficio sulla mortalità.
Questo risultato potrebbe essere dovuto a una terapia concomitante efficace, a periodi di trattamento e di osservazione troppo brevi o all'effettiva assenza di un effetto sulla mortalità.
In un editoriale di commento allo studio CLEAR-Outcomes si fa notare che è prematuro considerare l'acido bempedoico come un'alternativa alle statine.
Definire l'intolleranza alle statine, inoltre, è difficile, e gli studi dimostrano che molte persone che percepiscono un'intolleranza segnalano gli stessi effetti collaterali del placebo.
Data l'evidenza dei benefici delle statine, si dovrebbe continuare a prescriverle alla massima dose tollerata quando indicato.
Sebbene l'acido bempedoico riduca il livello di colesterolo LDL anche nei pazienti che assumono statine, i benefici clinici dell'acido bempedoico associato alle statine sono sconosciuti.
I revisori della rivista indipendente tedesca “arznei-telegram”, commentando lo studio CLEAR-Outcomes, che avrebbe dovuto includere solo pazienti intolleranti alle statine, fanno notare che i criteri di inclusione non soddisfano i requisiti internazionali per l'intolleranza alle statine e non sono adatti a garantire che nessuna statina venisse effettivamente utilizzata.
Rilevano inoltre che è sorprendente che i pazienti in prevenzione secondaria (70% del totale) abbiano avuto un beneficio minimo. Mentre gli eventi cardiovascolari gravi sono significativamente ridotti con l'acido bempedoico (dell'1,6% in termini assoluti, del 13% in termini relativi), non si sono osservati effetti sulla mortalità cardiovascolare o per tutte le cause.
Il loro commento finale è che, al momento, “Non vediamo ancora alcuna indicazione per l'acido bempedoico”.
Low-density lipoprotein cholesterol lowering with drugs other than statins and PCSK9 inhibitors UpToDate - Topic last updated: Mar 22, 2023
Bempedoic Acid and Cardiovascular Outcomes in Statin-Intolerant Patients.
N Engl J Med. 2023 Apr 13;388(15):1425-1426
CLEAR-Outcomes: „Statin-intoleranz“ als nische für bempedoinsäure?
CLEAR-Outcomes: „Statin-intoleranz“ als nische für bempedoinsäure?
Cardiovasc Drugs Ther. 2021 Aug;35(4):853-864
Bempedoinsäure (nilemdo, nustendi) zur cholesterinsenkung
Bempedoinsäure (nilemdo, nustendi) zur cholesterinsenkung
The Medical Letter April 6, 2020
Gilberto Lacchia - Pubblicato 17/07/2023 - Aggiornato 17/07/2023
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