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È l’espressione epatica di un’alterazione metabolica generale. È diffusa nel mondo occidentale, con prevalenze superiori al 60% in diabetici e obesi. Il medico di famiglia ha un ruolo importante nell’intercettare precocemente i soggetti a rischio.
La steatosi epatica non alcolica (Non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) è una malattia metabolica del fegato che comprende un continuum di condizioni patologiche progressive:
La soglia per considerare il consumo di alcol sufficientemente elevato da causare steatosi non è ben stabilita.
Le linee guida NICE propongono che la steatosi debba essere considerata correlata all'alcol se il consumo è:
La steatosi epatica da abuso di alcol è spesso associata a un rapporto AST:ALT >1,5, mentre i pazienti con NAFLD tendono ad avere un rapporto <0,8, soprattutto nelle prime fasi della malattia (progredendo verso la NASH il rapporto aumenta).
I soggetti obesi sono quelli a maggior rischio di NAFLD. Diversi studi hanno identificato l'insulino-resistenza, con o senza obesità, come meccanismo di base associato alla NAFLD, definendo la NAFLD un'espressione epatica della sindrome metabolica.
La relazione è bidirezionale e i pazienti con NAFLD hanno un rischio maggiore di sviluppare un diabete.
Nei pazienti con NAFLD, il diabete è un fattore di rischio per la progressione verso la NASH, la cirrosi e la morte. Uno scarso controllo glicemico è associato a esiti peggiori.
È stato proposto di modificare il termine NAFLD in MAFLD (Metabolic Associated Fatty Liver Disease), utilizzando un nome legato alla patogenesi. Il nuovo termine non è stato ancora accettato dalle agenzie regolatorie.
EPIDEMIOLOGIA
La NAFLD è l’epatopatia più comune nei paesi ad alto reddito: la prevalenza nella popolazione generale è stimata intorno al 25%, con picchi superiori al 30% in Medio Oriente e Sud America e prevalenza del 13% in Africa.
La prevalenza della NASH nella popolazione generale varia tra l'1,5% e il 6,5% (cioè un paziente su 4-5 con NAFLD), ma queste stime derivano da studi bioptici, con elevato rischio di bias di selezione.
La prevalenza della NAFLD nel diabete di tipo 2 è stimata >60%, con due terzi dei pazienti sottoposti a biopsia che presentano NASH e il 10% fibrosi avanzata.
Nei pazienti con BMI ≥30 la prevalenza della NAFLD è >60% (>90% nell'obesità patologica). Tuttavia, in una recente meta-analisi di 84 studi (più di 10 milioni di casi) circa il 40% della popolazione globale con NAFLD era classificata come non obesa e quasi un quinto magra.
STORIA NATURALE
La progressione della malattia epatica è estremamente variabile: la steatosi pura (NAFL) non riduce l'aspettativa di vita, mentre nei pazienti con NASH si osserva un aumento della mortalità per tutte le cause e di quella correlata alle epatopatie.
La fibrosi è il fattore predittivo più infausto: in media, il passaggio allo stadio successivo avviene in 14,3 anni nei pazienti con NAFL e in 7,1 anni nei pazienti con NASH.
I pazienti con NAFLD con fibrosi avanzata (F3-F4) hanno un rischio quasi sette volte maggiore di carcinoma epatocellulare rispetto ai controlli; il rischio può essere ancora maggiore nel diabete di tipo 2 e nell'obesità.
DIAGNOSI
Gli autori (università di Southampton in collaborazione con l'università di Verona) di un interessante articolo sul BMJ, hanno creato un'utile infografica sulla diagnosi di NAFLD (Testing for non-alcoholic fatty liver disease).
Lo screening di routine per la NAFLD non è raccomandato. Tuttavia, si dovrebbe prestare attenzione ai reperti incidentali che ne suggeriscono la presenza in pazienti ad alto rischio e avviare una valutazione globale quando vengono riscontrati tali reperti.
La diagnosi di NAFLD richiede tutti i seguenti elementi:
L'interpretazione della gravità della NAFLD può essere compromessa da errori di campionamento, perché la malattia può avere una diffusione disomogenea.
Dovrebbe essere presa in considerazione una biopsia in pazienti con NAFLD ad alto rischio di NASH o fibrosi avanzata in base ai risultati dei test non invasivi.
I medici di famiglia sono in prima linea per la selezione precoce dei soggetti a rischio.
Non esistono sintomi tipici o caratteristici della NAFLD.
Il paziente tipo che si presenta al medico di famiglia è maschio, di mezz'età, con aumento di BMI e circonferenza addominale, aumento delle transaminasi e possibile ipertrigliceridemia a un controllo di routine.
La maggior parte dei pazienti è asintomatica. Occasionalmente, possono essere riferiti astenia, senso di pienezza o dolore in ipocondrio destro o prurito.
Dopo anamnesi ed esame obiettivo, le successive indagini per valutare eventuali patologie epatiche sono:
La steatosi epatica non alcolica (Non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) è una malattia metabolica del fegato che comprende un continuum di condizioni patologiche progressive:
- steatosi non alcolica semplice (non-alcoholic fatty liver, NAFL): steatosi epatica del 5% o superiore senza lesioni epatocellulari o fibrosi;
- steatoepatite (non-alcoholic steatohepatitis, NASH): steatosi epatica del 5% o superiore con lesioni epatocellulari e infiammazione, con o senza fibrosi;
- fibrosi epatica;
- cirrosi epatica.
La soglia per considerare il consumo di alcol sufficientemente elevato da causare steatosi non è ben stabilita.
Le linee guida NICE propongono che la steatosi debba essere considerata correlata all'alcol se il consumo è:
- ≥140 g di alcol alla settimana (2 bicchieri standard al giorno) per una donna;
- ≥210 g alla settimana (cioè 3 bicchieri standard al giorno) per un uomo.
La steatosi epatica da abuso di alcol è spesso associata a un rapporto AST:ALT >1,5, mentre i pazienti con NAFLD tendono ad avere un rapporto <0,8, soprattutto nelle prime fasi della malattia (progredendo verso la NASH il rapporto aumenta).
I soggetti obesi sono quelli a maggior rischio di NAFLD. Diversi studi hanno identificato l'insulino-resistenza, con o senza obesità, come meccanismo di base associato alla NAFLD, definendo la NAFLD un'espressione epatica della sindrome metabolica.
La relazione è bidirezionale e i pazienti con NAFLD hanno un rischio maggiore di sviluppare un diabete.
Nei pazienti con NAFLD, il diabete è un fattore di rischio per la progressione verso la NASH, la cirrosi e la morte. Uno scarso controllo glicemico è associato a esiti peggiori.
È stato proposto di modificare il termine NAFLD in MAFLD (Metabolic Associated Fatty Liver Disease), utilizzando un nome legato alla patogenesi. Il nuovo termine non è stato ancora accettato dalle agenzie regolatorie.
EPIDEMIOLOGIA
La NAFLD è l’epatopatia più comune nei paesi ad alto reddito: la prevalenza nella popolazione generale è stimata intorno al 25%, con picchi superiori al 30% in Medio Oriente e Sud America e prevalenza del 13% in Africa.
La prevalenza della NASH nella popolazione generale varia tra l'1,5% e il 6,5% (cioè un paziente su 4-5 con NAFLD), ma queste stime derivano da studi bioptici, con elevato rischio di bias di selezione.
La prevalenza della NAFLD nel diabete di tipo 2 è stimata >60%, con due terzi dei pazienti sottoposti a biopsia che presentano NASH e il 10% fibrosi avanzata.
Nei pazienti con BMI ≥30 la prevalenza della NAFLD è >60% (>90% nell'obesità patologica). Tuttavia, in una recente meta-analisi di 84 studi (più di 10 milioni di casi) circa il 40% della popolazione globale con NAFLD era classificata come non obesa e quasi un quinto magra.
STORIA NATURALE
La progressione della malattia epatica è estremamente variabile: la steatosi pura (NAFL) non riduce l'aspettativa di vita, mentre nei pazienti con NASH si osserva un aumento della mortalità per tutte le cause e di quella correlata alle epatopatie.
La fibrosi è il fattore predittivo più infausto: in media, il passaggio allo stadio successivo avviene in 14,3 anni nei pazienti con NAFL e in 7,1 anni nei pazienti con NASH.
I pazienti con NAFLD con fibrosi avanzata (F3-F4) hanno un rischio quasi sette volte maggiore di carcinoma epatocellulare rispetto ai controlli; il rischio può essere ancora maggiore nel diabete di tipo 2 e nell'obesità.
DIAGNOSI
Gli autori (università di Southampton in collaborazione con l'università di Verona) di un interessante articolo sul BMJ, hanno creato un'utile infografica sulla diagnosi di NAFLD (Testing for non-alcoholic fatty liver disease).
Lo screening di routine per la NAFLD non è raccomandato. Tuttavia, si dovrebbe prestare attenzione ai reperti incidentali che ne suggeriscono la presenza in pazienti ad alto rischio e avviare una valutazione globale quando vengono riscontrati tali reperti.
La diagnosi di NAFLD richiede tutti i seguenti elementi:
- dimostrazione di steatosi epatica mediante imaging o biopsia;
- esclusione di un consumo significativo di alcol;
- esclusione di altre cause di steatosi epatica;
- assenza di epatopatia cronica importante.
L'interpretazione della gravità della NAFLD può essere compromessa da errori di campionamento, perché la malattia può avere una diffusione disomogenea.
Dovrebbe essere presa in considerazione una biopsia in pazienti con NAFLD ad alto rischio di NASH o fibrosi avanzata in base ai risultati dei test non invasivi.
I medici di famiglia sono in prima linea per la selezione precoce dei soggetti a rischio.
Non esistono sintomi tipici o caratteristici della NAFLD.
Il paziente tipo che si presenta al medico di famiglia è maschio, di mezz'età, con aumento di BMI e circonferenza addominale, aumento delle transaminasi e possibile ipertrigliceridemia a un controllo di routine.
La maggior parte dei pazienti è asintomatica. Occasionalmente, possono essere riferiti astenia, senso di pienezza o dolore in ipocondrio destro o prurito.
Dopo anamnesi ed esame obiettivo, le successive indagini per valutare eventuali patologie epatiche sono:
Screening epatico allargato
- Transaminasi, bilirubina, albumina, piastrine, INR
- Sideremia, ferritina, capacità legante
- Sierologia per epatite B e C (HBsAg, HBsAb, HBcAb, HBCAb)
- Eventuale valutazione per epatite autoimmune (immunoglobuline, anticorpi antinucleo, anticorpi anti-muscolo liscio e anticorpi anti-microsomiali di fegato e rene)
- morbo di Wilson,
- disturbi della tiroide,
- celiachia,
- deficit di alfa-1 antitripsina,
- sindrome HELLP e
- sindrome di Budd-Chiari.
Una meta-analisi di 49 studi con 4700+ pazienti ha rilevato che sensibilità e specificità dell'ecografia erano rispettivamente dell'85 e del 94%, quando si utilizzava la biopsia epatica come gold standard. La sensibilità si riduceva nei soggetti obesi.
Valutazione non invasiva della fibrosi epatica - Sono disponibili supporti decisionali clinici e le misurazioni della rigidità epatica.
- NAFLD Fibrosis Score basato su età, BMI, transaminasi, piastrine e albumina. In uno studio di validazione, un cutoff elevato (>0,676) è stato associato a un valore predittivo positivo dell'82% per fibrosi avanzata (da F3 a F4), mentre un cutoff basso (<-1,455) è stato associato a un valore predittivo negativo dell'88%. Alcuni studi suggeriscono che punteggi più elevati possano associarsi a un aumento della mortalità cardiovascolare.
- Fibrosis-4 Score (FIB-4) basato su età, transaminasi e piastrine. Ha dimostrato una buona accuratezza predittiva per la fibrosi avanzata in almeno due studi su pazienti con HCV cronica. In un altro studio, ha ottenuto risultati migliori rispetto ad altri marcatori sierologici nel predire la fibrosi avanzata in pazienti con NAFLD. I valori di FIB-4 sono stati associati anche al rischio di sviluppare un carcinoma epatocellulare (HCC) in caso di abuso alcolico.
I test di imaging sono più performanti per escludere la fibrosi avanzata che per diagnosticarla: hanno un buon valore predittivo negativo a fronte di un valore predittivo positivo modesto per fibrosi avanzata.
Nessun test è in grado di rilevare accuratamente gli stadi intermedi della fibrosi, né sostituire completamente la biopsia epatica.
Come raccomandato dalle linee guida europee e americane, gli attuali test non invasivi della fibrosi dovrebbero essere utilizzati in un approccio graduale, sfruttando il loro elevato valore predittivo negativo per escludere i pazienti che non hanno probabilità di avere una fibrosi avanzata e riservando la biopsia epatica a quelli con maggiori probabilità di avere una fibrosi clinicamente significativa o in caso di incertezza diagnostica.
Elastografia - Stima la rigidità del fegato applicando onde meccaniche e misurando la loro velocità di propagazione attraverso il tessuto.
Si utilizzano diverse tecniche.
Basate su ecografia:
Nessun test è in grado di rilevare accuratamente gli stadi intermedi della fibrosi, né sostituire completamente la biopsia epatica.
Come raccomandato dalle linee guida europee e americane, gli attuali test non invasivi della fibrosi dovrebbero essere utilizzati in un approccio graduale, sfruttando il loro elevato valore predittivo negativo per escludere i pazienti che non hanno probabilità di avere una fibrosi avanzata e riservando la biopsia epatica a quelli con maggiori probabilità di avere una fibrosi clinicamente significativa o in caso di incertezza diagnostica.
Elastografia - Stima la rigidità del fegato applicando onde meccaniche e misurando la loro velocità di propagazione attraverso il tessuto.
Si utilizzano diverse tecniche.
Basate su ecografia:
- Elastografia transitoria (TE): diagnostica accuratamente la cirrosi (fibrosi F4) ed è utile per distinguere la fibrosi avanzata (F2 o superiore) dalla fibrosi minima o assente (F0-F1).
- Elastografia ARFI (Acoustic Radiation Forced Impulse): ha prestazioni simili alla TE per rilevare la fibrosi epatica in fase iniziale e tardiva.
- Elastografia bidimensionale shear wave (2D-SWE): diagnostica accuratamente la fibrosi epatica precoce nei pazienti con malattia epatica cronica. Nei pazienti con HBV cronica, la 2D-SWE è più accurata dei test sierologici nella diagnosi di fibrosi ≥F2, soprattutto perché produce meno falsi positivi.
Elastografia con risonanza magnetica: è stata confrontata con la TE. In uno studio la RM aveva caratteristiche simili alla TE. Altri studi hanno rilevato che la RM è tecnicamente migliore, con migliore accuratezza diagnostica.
Epidemiology, clinical features, and diagnosis of nonalcoholic fatty liver disease in adults
UpTODate - topic last updated: Nov 07, 2022
Management of non-alcoholic fatty liver disease
BMJ. 2021 Jan 18;372:m4747
Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Common Questions and Answers on Diagnosis and Management
Am Fam Physician. 2020;102(9):603-612
Tests for diagnosing and monitoring non-alcoholic fatty liver disease in adults
BMJ. 2018 Jul 12;362:k2734
Global prevalence, incidence, and outcomes of non-obese or lean non-alcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis
Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020 Aug;5(8):739-752
Prospective evaluation of a primary care referral pathway for patients with non-alcoholic fatty liver disease
J Hepatol. 2019 Aug;71(2):371-378
Non-alcoholic fatty liver disease. Assessment and management
NICE - 2016
Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease
Diabetologia. 2016 Jun;59(6):1121-40
Gilberto Lacchia - Pubblicato 17/04/2023 - Aggiornato 17/04/2023
UpTODate - topic last updated: Nov 07, 2022
Management of non-alcoholic fatty liver disease
BMJ. 2021 Jan 18;372:m4747
Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Common Questions and Answers on Diagnosis and Management
Am Fam Physician. 2020;102(9):603-612
Tests for diagnosing and monitoring non-alcoholic fatty liver disease in adults
BMJ. 2018 Jul 12;362:k2734
Global prevalence, incidence, and outcomes of non-obese or lean non-alcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis
Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020 Aug;5(8):739-752
Prospective evaluation of a primary care referral pathway for patients with non-alcoholic fatty liver disease
J Hepatol. 2019 Aug;71(2):371-378
Non-alcoholic fatty liver disease. Assessment and management
NICE - 2016
Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease
Diabetologia. 2016 Jun;59(6):1121-40
Gilberto Lacchia - Pubblicato 17/04/2023 - Aggiornato 17/04/2023
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