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A partire dall’inizio degli anni 2000 sono stati sviluppati farmaci antagonisti degli oppioidi che agiscono sui recettori periferici. Sono indicati per la stipsi da oppioidi che non risponde alle misure sullo stile di vita e ai lassativi.
Le terapie prolungate con oppioidi comportano effetti indesiderati anche gravi che ne limitano la tollerabilità e compromettono l’aderenza alla terapia antalgica.
I dati epidemiologici sono variabili, ma si stima che la stipsi da oppioidi colpisca tra il 40 e il 90% dei pazienti in trattamento con oppioidi (60- 90% nei pazienti oncologici).
Attualmente le opzioni disponibili per trattare la stipsi da oppioidi sono:
Le terapie prolungate con oppioidi comportano effetti indesiderati anche gravi che ne limitano la tollerabilità e compromettono l’aderenza alla terapia antalgica.
I dati epidemiologici sono variabili, ma si stima che la stipsi da oppioidi colpisca tra il 40 e il 90% dei pazienti in trattamento con oppioidi (60- 90% nei pazienti oncologici).
Attualmente le opzioni disponibili per trattare la stipsi da oppioidi sono:
- Interventi su alimentazione e stile di vita
- Farmaci di prima scelta (lassativi osmotici, di massa, stimolanti, di contatto, ecc.)
- Farmaci di seconda scelta, che agiscono come antagonisti periferici del recettore µ (PAMORA, Peripherally Acting µ-Opioid Receptor Antagonists)
- Clisteri evacuativi o manovre manuali
- Metilnaltrexone (Relistor°): è un antagonista selettivo degli oppioidi che si legano al recettore μ degli oppioidi. Ha una potenza 8 volte minore per i recettori di tipo κ e affinità molto ridotta per i recettori di tipo δ.
Blocca i recettori oppioidi μ nel tratto gastrointestinale. Non dovrebbe influire sull'analgesia né provocare astinenza da oppioidi a livello centrale, perché apparentemente non attraversa la barriera ematoencefalica, almeno in quantità efficaci. - Naloxegol (Moventig°): è un derivato pegilato del naloxone, un antagonista dei recettori oppioidi μ, come il metilnaltrexone. La pegilazione mira a ridurre il passaggio della molecola nel SNC, aumentandone le dimensioni.
Il naloxegol è anche un substrato della glicoproteina P, un trasportatore che limita l’ingresso di alcune sostanze attraverso la barriera ematoencefalica. - Naldemedina tosilato (Rizmoic°): è un derivato del naltrexone. Blocca la stimolazione dei recettori μ nel tratto gastrointestinale, inibendo il rallentamento della peristalsi. Ha una grande catena laterale polare che riduce al minimo la penetrazione nel SNC e i sintomi di astinenza da oppioidi.
La rimborsabilità SSN di questi farmaci è regolata dalla nota AIFA 90 ed è limitata alle seguenti condizioni:
In caso di clearance della creatinina (CrCl) <30 ml/min la dose va dimezzata.
Prima di iniziare la terapia con naloxegol tutti i lassativi devono essere sospesi. Possono essere ripresi dopo 3 giorni se i sintomi persistono.
Il dosaggio iniziale di naloxegol per i pazienti con una CrCl <60 mL/min è di 12,5 mg una volta al giorno. Le compresse devono essere inghiottite intere senza frantumarle o masticarle e va assunto a stomaco vuoto, poiché la biodisponibilità del naloxegol aumenta di circa il 50% quando viene assunto dopo un pasto, con conseguente sovradosaggio.
Per la naldemedina non è necessario un aggiustamento posologico in caso di insufficienza renale.
INTERAZIONI
Le possibili interazioni sono con farmaci metabolizzati dal CYP2D6 (il metilnaltrexone è un inibitore debole) e dal CYP3A4 per naloxegol e naldemedina che non devono essere associati a inibitori forti del CYP3A4 (p.es. succo di pompelmo, itraconazolo, ketoconazolo, ritonavir, indinavir, saquinavir e claritromicina).
- soggetti in terapia cronica con oppiacei e diagnosi di costipazione indotta da oppiacei secondo i criteri di ROMA-IV che rispondano contemporaneamente alle seguenti caratteristiche:
- terapia cronica e continuativa con oppiacei;
- resistenza al trattamento con almeno due lassativi di cui uno ad azione osmotica (la resistenza è definita dalla mancata risposta dopo 3 giorni).
In caso di clearance della creatinina (CrCl) <30 ml/min la dose va dimezzata.
Prima di iniziare la terapia con naloxegol tutti i lassativi devono essere sospesi. Possono essere ripresi dopo 3 giorni se i sintomi persistono.
Il dosaggio iniziale di naloxegol per i pazienti con una CrCl <60 mL/min è di 12,5 mg una volta al giorno. Le compresse devono essere inghiottite intere senza frantumarle o masticarle e va assunto a stomaco vuoto, poiché la biodisponibilità del naloxegol aumenta di circa il 50% quando viene assunto dopo un pasto, con conseguente sovradosaggio.
Per la naldemedina non è necessario un aggiustamento posologico in caso di insufficienza renale.
INTERAZIONI
Le possibili interazioni sono con farmaci metabolizzati dal CYP2D6 (il metilnaltrexone è un inibitore debole) e dal CYP3A4 per naloxegol e naldemedina che non devono essere associati a inibitori forti del CYP3A4 (p.es. succo di pompelmo, itraconazolo, ketoconazolo, ritonavir, indinavir, saquinavir e claritromicina).
Al contrario, gli induttori forti del CYP3A4 (p.es. iperico, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital e fenitoina) ne riducono l’effetto.
Naloxegol e naldemedina sono anche substrati della glicoproteina P (p.es. inibita dalla ciclosporina).
EFFETTI AVVERSI
I sintomi gastrointestinali sono comuni per tutti e tre i farmaci: dolore addominale, diarrea, nausea.
Il dolore addominale è l'effetto avverso più comune della naldemedina (8% dei pazienti), che va interrotta in caso di dolore grave, persistente o ingravescente.
Per metilnaltrexone e naldemedina sono state segnalate perforazioni intestinali, a volte fatali, in pazienti che presentavano fattori di rischio per questo tipo di complicanza.
Naloxegol e naldemedina sono anche substrati della glicoproteina P (p.es. inibita dalla ciclosporina).
EFFETTI AVVERSI
I sintomi gastrointestinali sono comuni per tutti e tre i farmaci: dolore addominale, diarrea, nausea.
Il dolore addominale è l'effetto avverso più comune della naldemedina (8% dei pazienti), che va interrotta in caso di dolore grave, persistente o ingravescente.
Per metilnaltrexone e naldemedina sono state segnalate perforazioni intestinali, a volte fatali, in pazienti che presentavano fattori di rischio per questo tipo di complicanza.
Sono stati segnalati anche sintomi che suggeriscono una ridotta efficacia degli analgesici oppioidi e alcuni casi di sindrome da astinenza.
Nel 3% dei pazienti trattati con naloxegol 25 mg e nell'1% dei pazienti trattati con 12,5 mg si sono manifestati sintomi di astinenza da oppioidi (definita da ≥3 sintomi quali iperidrosi, brividi, ansia o irritabilità, che si verificano nello stesso giorno e non tutti correlati all'apparato gastroenterico).
Negli studi con naldemedina i sintomi di astinenza sono stati segnalati nell’1.2% dei pazienti trattati.
In pratica - Nei pazienti con stipsi da oppioidi, quando le misure non farmacologiche e i lassativi, utilizzati anche in associazione, non sono sufficienti per migliorare la stipsi, gli antagonisti periferici dei recettori µ sono una possibilità in più.
Gli effetti avversi di questi farmaci, tuttavia, non sono irrilevanti, possono disturbare come i sintomi della stipsi (dolori addominali, nausea) e a volte possono essere gravi (perforazioni intestinali, sindromi di astinenza).
Naldémédine (Rizmoic°) et constipation liée aux opioïdes
Nel 3% dei pazienti trattati con naloxegol 25 mg e nell'1% dei pazienti trattati con 12,5 mg si sono manifestati sintomi di astinenza da oppioidi (definita da ≥3 sintomi quali iperidrosi, brividi, ansia o irritabilità, che si verificano nello stesso giorno e non tutti correlati all'apparato gastroenterico).
Negli studi con naldemedina i sintomi di astinenza sono stati segnalati nell’1.2% dei pazienti trattati.
In pratica - Nei pazienti con stipsi da oppioidi, quando le misure non farmacologiche e i lassativi, utilizzati anche in associazione, non sono sufficienti per migliorare la stipsi, gli antagonisti periferici dei recettori µ sono una possibilità in più.
Gli effetti avversi di questi farmaci, tuttavia, non sono irrilevanti, possono disturbare come i sintomi della stipsi (dolori addominali, nausea) e a volte possono essere gravi (perforazioni intestinali, sindromi di astinenza).
Naldémédine (Rizmoic°) et constipation liée aux opioïdes
La revue Prescrire 2022 dec;42(470):890-891.
Costipazione indotta da oppiacei, aggiornata la Nota 90 AIFA
Costipazione indotta da oppiacei, aggiornata la Nota 90 AIFA
AIFA - 18/5/2020
Naloxégol (MOVENTIG°) et constipation liée aux opioïdes
Naloxégol (MOVENTIG°) et constipation liée aux opioïdes
The Medical Letter August 11, 2008
Gilberto Lacchia - Pubblicato 10/07/2023 - Aggiornato 10/07/2023
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