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Daridorexant è il primo inibitore dell'orexina approvato in Europa per il trattamento dei disturbi del sonno gravi negli adulti. È stato approvato basandosi su due studi randomizzati verso placebo. Gli scarsi dati di efficacia e sicurezza e la mancanza di confronti con altri ipnotici non permettono di stabilire se sia un reale progresso terapeutico.
Daridorexant è il primo farmaco approvato in Europa della classe dei DORA (Dual Orexin Receptor Antagonists) per il trattamento dei disturbi gravi del sonno. È un antagonista dei recettori dell'orexina di tipo 1 e 2 (OX1 e OX2) scelto da una serie di farmaci analoghi, in base a una durata prevista dell'effetto di ≈8 ore, con un'emivita intesa a minimizzare gli effetti residui durante il giorno.
Negli Stati Uniti sono già stati approvati suvorexant (2014) e lemborexant (2019).
OX1 e OX2 sono recettori accoppiati a proteine G ampiamente espressi nel cervello. I ligandi endogeni orexina A e orexina B sono prodotti nell'ipotalamo laterale e promuovono la veglia attraverso interazioni con OX1 e OX2. Gli antagonisti dei recettori OX1 e OX2 dovrebbero migliorare il sonno REM e non-REM.
La disfunzione del sistema delle orexine o la perdita di neuroni produttori di orexine è stata associata alla narcolessia.
Il daridorexant blocca il legame delle orexine ai recettori A e B e dovrebbe ridurre la veglia e favorire l'addormentamento senza alterare il rapporto tra le fasi del sonno.
In Europa daridorexant è approvato per il trattamento di adulti affetti da insonnia caratterizzata da sintomi presenti da almeno tre mesi e con un considerevole impatto sulla funzionalità durante il giorno.
Come altri ipnotici, la scheda tecnica stabilisce che "la durata del trattamento deve essere la più breve possibile. L’opportunità di proseguire il trattamento deve essere valutata entro 3 mesi dal suo inizio e successivamente con cadenza periodica."
Daridorexant è il primo farmaco approvato in Europa della classe dei DORA (Dual Orexin Receptor Antagonists) per il trattamento dei disturbi gravi del sonno. È un antagonista dei recettori dell'orexina di tipo 1 e 2 (OX1 e OX2) scelto da una serie di farmaci analoghi, in base a una durata prevista dell'effetto di ≈8 ore, con un'emivita intesa a minimizzare gli effetti residui durante il giorno.
Negli Stati Uniti sono già stati approvati suvorexant (2014) e lemborexant (2019).
OX1 e OX2 sono recettori accoppiati a proteine G ampiamente espressi nel cervello. I ligandi endogeni orexina A e orexina B sono prodotti nell'ipotalamo laterale e promuovono la veglia attraverso interazioni con OX1 e OX2. Gli antagonisti dei recettori OX1 e OX2 dovrebbero migliorare il sonno REM e non-REM.
La disfunzione del sistema delle orexine o la perdita di neuroni produttori di orexine è stata associata alla narcolessia.
Il daridorexant blocca il legame delle orexine ai recettori A e B e dovrebbe ridurre la veglia e favorire l'addormentamento senza alterare il rapporto tra le fasi del sonno.
In Europa daridorexant è approvato per il trattamento di adulti affetti da insonnia caratterizzata da sintomi presenti da almeno tre mesi e con un considerevole impatto sulla funzionalità durante il giorno.
Come altri ipnotici, la scheda tecnica stabilisce che "la durata del trattamento deve essere la più breve possibile. L’opportunità di proseguire il trattamento deve essere valutata entro 3 mesi dal suo inizio e successivamente con cadenza periodica."
L'approvazione si è basata su due studi multicentrici randomizzati in doppio cieco controllati con placebo.
Per tre mesi, un totale di 1.854 adulti (due terzi donne) con disturbi del sonno secondo i criteri del DSM-5, di intensità prevalentemente moderata o grave secondo l'Insomnia Severity Index (ISI) hanno assunto 50 mg, 25 mg o 10 mg di daridorexant o placebo.
L’età media dei pazienti era circa 55 anni (39% ≥65 anni e 6% >75 anni). Al basale impiegavano circa un'ora per addormentarsi, restando svegli più di 90 minuti durante la notte.
Gli endpoint primari erano le variazioni rispetto al basale del tempo di addormentamento e nella durata della veglia notturna (misurati nel laboratorio del sonno) rispettivamente dopo uno e tre mesi.
Dopo un mese di assunzione di 50 mg di daridorexant, i pazienti si sono addormentati in media circa 30 minuti più velocemente rispetto al basale, e 20 minuti più velocemente con il placebo.
La veglia notturna si era ridotta in media di 30 minuti rispetto ai 6 minuti del placebo. Le differenze rispetto al placebo, rispettivamente di 11 e 23 minuti, sono statisticamente significative e si collocano appena al di sopra delle differenze considerate clinicamente rilevanti da una linea guida statunitense.
Dopo tre mesi gli effetti osservati sono simili, ma la differenza osservata nella durata delle fasi di veglia rispetto al placebo è inferiore alla soglia di rilevanza clinica, pari a 18 minuti.
La dose di 25 mg ha avuto effetti minori e sempre clinicamente irrilevanti su entrambi gli endpoint dopo un mese e tre mesi.
Non sono stati riscontrati effetti significativi con la dose di 10 mg.
La fase in doppio cieco di tre mesi è stata seguita da una fase in singolo cieco di una settimana con placebo. Dopo la sospensione di daridorexant 50 mg, i periodi di addormentamento e di veglia aumentavano considerevolmente, mentre non c’erano quasi variazioni nel braccio placebo.
In pazienti di età >65 anni si è osservato un fenomeno di rebound: rispetto all'inizio dello studio, dopo la sospensione, si sono verificati periodi di veglia in media anche 20 minuti più lunghi.
Effetti avversi
Con daridorexant 50 mg gli effetti avversi più comuni segnalati sono stati cefalea (7% vs 5% con placebo), sonnolenza (5% vs 4%), vertigini e nausea (3% vs 2%).
Gli utenti più anziani (≥65 anni) sembrano essere maggiormente interessati dalla sedazione. Gli eventi gravi non sono aumentati nello studio cardine di daridorexant (1% vs. 2%), ma sono stati segnalati in uno studio di estensione di 40 settimane (5% vs. 2%). Tuttavia solo 93 persone hanno assunto la dose di 50 mg per un anno.
A causa del loro meccanismo d'azione, gli inibitori dell'orexina possono indurre sintomi di depressione. Questo sintomo si è verificato nello studio cardine, nell'1,3% (0,6% con placebo).
L'ideazione suicidaria è stata segnalata sporadicamente in tutti i bracci di trattamento nello studio di fase III, in pazienti con condizioni psichiatriche preesistenti e/o circostanze di vita stressanti.
Poiché le persone con una storia di malattia psichiatrica o di tentativi di suicidio in terapia farmacologica non sono state inserite nello studio, l'incidenza reale di questi effetti avversi potrebbe essere maggiore.
Un aumento dose-dipendente dell’ideazione suicidaria si è osservato anche con l'inibitore dell'orexina suvorexant, e il comportamento suicidario è risultato numericamente più frequente con levorexant rispetto al placebo.
Come altri inibitori dell'orexina, il daridorexant è controindicato nella narcolessia, un disturbo del ritmo sonno-veglia che può manifestarsi, oltre che con improvvisi attacchi di sonno, con allucinazioni durante l'addormentamento o il risveglio, spesso percepite come minacciose, paralisi del sonno (incapacità di muoversi o di parlare per alcuni minuti durante l'addormentamento o il risveglio) e convulsioni cataplettiche.
Con daridorexant, si possono verificare paralisi del sonno e allucinazioni soprattutto nelle prime settimane di trattamento. Alcuni pazienti interrompono l'assunzione del farmaco per questo motivo.
La cataplessia non si è verificata negli studi di fase III, ma sintomi simili sono stati descritti con altri inibitori dell'orexina.
Durante il trattamento con daridorexant possono verificarsi comportamenti complessi nel sonno, già segnalati per altri ipnotici (farmaci Z), tra cui sonnambulismo, guida nel sonno e altre attività in cui il soggetto non è completamente sveglio. Il farmaco deve essere interrotto immediatamente se si verificano questi comportamenti.
Daridorexant è stato somministrato a pazienti con BPCO moderata senza osservare variazioni significative della saturazione periferica di ossigeno rispetto al placebo.
Si tratta, tuttavia, di uno studio breve e con un ridotto numero di pazienti (n = 26); inoltre non sono stati inclusi pazienti con OSA o BPCO grave. Non si può quindi escludere la possibilità che si verifichino effetti di depressione respiratoria clinicamente significativi durante il trattamento con daridorexant.
La somministrazione di dosi terapeutiche e sovraterapeutiche (200 mg) a volontari non si è associata a un prolungamento clinicamente rilevante dell'intervallo QT.
Il potenziale di abuso del daridorexant è risultato equivalente a quello dello zolpidem in uno studio condotto su persone senza insonnia con uso occasionale di farmaci.
Il netto peggioramento del sonno dopo la sospensione dell'inibitore dell'orexina potrebbe favorire lo sviluppo della dipendenza.
In Italia il daridorexant (Quviviq°) è disponibile in compresse da 50 mg (10 cpr € 33, 30 cpr € 99) e 25 mg (30 cpr € 99). È in fascia C ed è un medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (RRL), vendibile su prescrizione di centri specializzati nel trattamento dei disturbi del sonno individuati dalle regioni o di specialisti (neurologo, psichiatra).
In pratica - Per essere in grado di stabilire l’efficacia e la sicurezza di daridorexant, bisognerebbe rispondere a una serie di domande:
- Migliora la qualità e la durata del sonno rispetto ad altri ipnotici?
- Migliora il sonno rispetto a un altro farmaco considerato non sufficientemente efficace o con effetti collaterali importanti, come la dipendenza?
- Daridorexant espone a dipendenza, disturbi psichiatrici, sonnolenza o disturbi dell'attenzione durante il giorno?
- Quali sono le interazioni con altri farmaci, in particolare con i sedativi?
Anche i consulenti della rivista tedesca indipendente Arznei Telegram ritengono che non ci siano prove sufficienti di un vantaggio di daridorexant rispetto agli ipnotici raccomandati dalle linee guida. Al momento non vedono indicazioni per consigliare questo farmaco, tra l’altro particolarmente costoso, e ritengono che siano necessari studi clinici comparativi.
Schlafmittel daridorexant (Quviviq)
Arznei Telegram 2023; 54: 1-3
Daridorexant et insomnies chez les adultes : quelques premiers repères
La revue Prescrire nov 2022
Daridorexant: First Approval.
Drugs. 2022 Apr;82(5):601-607
Safety and efficacy of daridorexant in patients with insomnia disorder: results from two multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trials.
Lancet Neurol. 2022 Feb;21(2):125-139
Assessment report - QUVIVIQ
EMA - Febr. 2022
Daridorexant (scheda tecnica)
AIFA - luglio 2022
Orexin receptors: pharmacology and therapeutic opportunities.
Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2011;51:243–266
Gilberto Lacchia - Pubblicato 22/01/2023 - Aggiornato 22/01/2023
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