Il diabete mellito di tipo 2 (DT2) è stato associato alla cardiomiopatia, all'insufficienza cardiaca (IC) subclinica e alla compromissione della funzione renale.
I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) possono causare ritenzione di liquidi e sono da tempo associati a un maggior rischio cardiovascolare.
Il rischio cardiovascolare dei FANS, e in particolare il rischio di IC associato, è ben noto. L'inibizione della ciclossigenasi (COX)-1 e -2 e gli effetti derivati su reni, cuore, endotelio e piastrine sono stati attribuiti a queste associazioni.
L'uso di FANS nei pazienti con DT2, quindi, potrebbe aumentare il rischio di ricovero per IC peggiorando un'IC subclinica già presente o alterando il bilancio idrico.
Poiché i FANS sono tra i farmaci più utilizzati in tutto il mondo e la prevalenza di DT2 è in aumento, le implicazioni in questo tipo di popolazione sono preoccupanti.
Un gruppo di ricercatori danesi ha verificato l'ipotesi che anche l'uso a breve termine di FANS su prescrizione medica aumenti il rischio di primo ricovero per IC.
Lo studio è stato condotto nel 2023 sui dati di registri sanitari danesi: sono stati identificati pazienti con diagnosi di DT2 nel periodo 1998-2021 e inclusi più di 331.000 pazienti senza IC precedente, malattia reumatica o uso di FANS 120 giorni prima della diagnosi.
I FANS studiati erano quelli più comunemente usati in Danimarca: celecoxib, diclofenac, ibuprofene e naprossene.
Dopo un follow-up mediano di 5,9 anni, 23.308 pazienti hanno avuto un primo ricovero per insufficienza cardiaca durante il periodo di osservazione e sono stati inclusi nello studio.
L’età media era di 62 anni, il 55,8% erano maschi e circa la metà aveva un'età pari o superiore a 76 anni. Il 16% aveva ricevuto almeno una prescrizione nell'anno precedente per uno dei FANS studiati: ibuprofene (circa 12%), diclofenac (3%), naprossene (1%) o celecoxib (0,4%).
In questo studio, ogni paziente era il proprio controllo.
Le evidenze in letteratura suggeriscono che il naprossene, FANS non selettivo, sia associato al rischio più basso di eventi cardiovascolari, mentre il diclofenac sia associato al rischio cardiovascolare più elevato tra i FANS non selettivi.
I dati di questo studio non permettono conclusioni affidabili su un effetto di classe a causa dei pochi eventi per celecoxib e naprossene.
Nella popolazione di diabetici studiata e senza IC nota, l'uso di FANS è stato importante: il 16% ha dichiarato almeno 1 prescrizione nell'arco di un anno.
La prescrizione di FANS nei 28 giorni precedenti era associata a un rischio statisticamente maggiore di primo ricovero per IC: rischio relativo stimato dall'odds ratio (OR) = 1,4.
Il rischio era maggiore in pazienti anziani, con livelli elevati di HbA1c e nei nuovi utilizzatori di FANS.
Il rischio di mortalità a cinque anni dopo il primo ricovero per IC era simile, per i pazienti esposti e per quelli non esposti, suggerendo che l'IC associata all'uso di FANS potrebbe dipendere da altri fattori oltre al sovraccarico idrico temporaneo.
I meccanismi proposti per l’aumento del rischio di IC da FANS comprendono:
- induzione di aritmie e fibrosi cardiaca
- vasocostrizione e infiammazione subclinica
- aumento della pressione arteriosa
- effetti negativi sulla funzione renale con alterazione del bilancio idrico.
Il DT2, inoltre, è associato alla cardiomiopatia come conseguenza diretta dell'iperglicemia, dell'iperinsulinemia, dell'infiammazione cronica e della nefropatia, fattori che potrebbero aumentare il rischio di IC.
Sono anche stati descritti danni strutturali cardiaci in alcuni pazienti con DT2 asintomatici, che potrebbero avere una IC subclinica.
Sono state condotte diverse analisi di sottogruppi per valutare se l'aumento del rischio potesse essere attribuito al peggioramento di una IC subclinica o a un impatto transitorio sulla funzione renale, con accumulo di liquidi.
Sono anche stati descritti danni strutturali cardiaci in alcuni pazienti con DT2 asintomatici, che potrebbero avere una IC subclinica.
Sono state condotte diverse analisi di sottogruppi per valutare se l'aumento del rischio potesse essere attribuito al peggioramento di una IC subclinica o a un impatto transitorio sulla funzione renale, con accumulo di liquidi.
I principali sottogruppi in cui è stato osservato un aumento del rischio sono:
- Età 65-79 anni (OR 1.42)
- Età >80 anni (OR 1.78)
- Triple whammy (associazione ACE inib/sartano + diuretico + FANS) (OR 1.41)
- HbA1c ≥48 mmol/mol (OR 1.68)
- eGFR <50 mL/min (OR 1.50)
Non è stato riscontrato un aumento del rischio nei sottogruppi con livelli normali di HbA1c, indipendentemente dall'intensità del trattamento antidiabetico.
Gli autori ipotizzano che gli effetti combinati dell’iperglicemia e della esposizione ai FANS possano portare alla disfunzione endoteliale, con conseguente IC.
Inoltre, la prognosi a 5 anni differiva solo di pochi punti percentuali tra i pazienti con e senza IC associata ai FANS, suggerendo che i ricoveri per IC associati ai FANS siano qualcosa di più che un "semplice" sovraccarico di liquidi.
Tuttavia, la tendenza ad avere associazioni più forti nei sottogruppi con una compromissione della funzione renale implica che entrambi i meccanismi probabilmente svolgono ruoli importanti.
Gli autori fanno notare che l'essere un nuovo utilizzatore di FANS sembra aumentare notevolmente la suscettibilità.
Questo è in linea con altre osservazioni sugli effetti collaterali dei FANS, che hanno rilevato un maggior rischio tra pazienti che non assumono FANS abitualmente.
Gli effetti avversi cardiovascolari dei FANS hanno già portato a controindicazioni relative nei pazienti con malattie cardiovascolari note; mancano tuttavia linee guida chiare per i pazienti con DT2, nonostante un rischio teorico ben definito.
In pratica - Questo studio dimostra che i FANS sono utilizzati in quantità non trascurabile tra i pazienti con DT2 e che anche l'uso a breve termine di FANS è associato a un rischio elevato di primo ricovero per IC.
L'associazione non è stata osservata in tutti i sottogruppi, come i pazienti di età inferiore a 65 anni e i pazienti con livelli di HbA1c ben controllati, sottolineando la necessità di una valutazione clinica individuale.
Nonostante le debolezze metodologiche di questo tipo di studi, i dati indicano un aumento dei ricoveri per IC nei pazienti anziani con diabete di tipo 2 esposti ai FANS a breve termine.
Questo rischio va preso in considerazione, soprattutto nei pazienti con fattori di rischio per insufficienza cardiaca, come i diabetici e i pazienti con cardiopatia ischemica o ipertensione.
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Heart Failure Following Anti-Inflammatory Medications in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus. J
Am Coll Cardiol. 2023 Apr 18;81(15):1459-1470
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J Am Coll Cardiol. 2023 Apr 18;81(15):1471-1473
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Questo è in linea con altre osservazioni sugli effetti collaterali dei FANS, che hanno rilevato un maggior rischio tra pazienti che non assumono FANS abitualmente.
Gli effetti avversi cardiovascolari dei FANS hanno già portato a controindicazioni relative nei pazienti con malattie cardiovascolari note; mancano tuttavia linee guida chiare per i pazienti con DT2, nonostante un rischio teorico ben definito.
In pratica - Questo studio dimostra che i FANS sono utilizzati in quantità non trascurabile tra i pazienti con DT2 e che anche l'uso a breve termine di FANS è associato a un rischio elevato di primo ricovero per IC.
L'associazione non è stata osservata in tutti i sottogruppi, come i pazienti di età inferiore a 65 anni e i pazienti con livelli di HbA1c ben controllati, sottolineando la necessità di una valutazione clinica individuale.
Nonostante le debolezze metodologiche di questo tipo di studi, i dati indicano un aumento dei ricoveri per IC nei pazienti anziani con diabete di tipo 2 esposti ai FANS a breve termine.
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Gilberto Lacchia - Pubblicato 19/02/2024 - Aggiornato 19/02/2024
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