[Tempo di lettura: 7 min]
La clozapina è un antipsicotico atipico con un profilo di sicurezza poco maneggevole. Oltre alla nota agranulocitosi, può provocare effetti avversi cardiovascolari, come aritmie ed arresto cardiaco. La reintroduzione del farmaco senza una titolazione graduale è particolarmente rischiosa.
La clozapina è un farmaco antipsicotico atipico usato fin dagli anni '50, indicato nella schizofrenia resistente al trattamento e nei pazienti con effetti collaterali extrapiramidali dopo l'assunzione di altri antipsicotici.
A causa degli effetti avversi è un farmaco di seconda scelta, per pazienti che non rispondono ad altri antipsicotici, grazie alla sua azione sui sintomi sia positivi sia negativi.
Come antipsicotico atipico, la probabilità che causi effetti avversi extrapiramidali come la discinesia tardiva, è minore rispetto agli antipsicotici di prima generazione.
La clozapina è l'unico trattamento con efficacia basata sulle evidenze, disponibile per la schizofrenia resistente al trattamento.
La clozapina è un farmaco antipsicotico atipico usato fin dagli anni '50, indicato nella schizofrenia resistente al trattamento e nei pazienti con effetti collaterali extrapiramidali dopo l'assunzione di altri antipsicotici.
A causa degli effetti avversi è un farmaco di seconda scelta, per pazienti che non rispondono ad altri antipsicotici, grazie alla sua azione sui sintomi sia positivi sia negativi.
Come antipsicotico atipico, la probabilità che causi effetti avversi extrapiramidali come la discinesia tardiva, è minore rispetto agli antipsicotici di prima generazione.
La clozapina è l'unico trattamento con efficacia basata sulle evidenze, disponibile per la schizofrenia resistente al trattamento.
Nel 1975, quasi vent’anni dopo la sua approvazione, 18 pazienti finlandesi in terapia con clozapina svilupparono una grave agranulocitosi. Otto di loro morirono. Ciò ha comportato il ritiro della clozapina in Finlandia e in diversi altri Paesi europei in cui il farmaco era stato approvato.
Alla fine degli anni '80, l'FDA statunitense ha condotto uno studio per valutare l'efficacia e il profilo di sicurezza della clozapina confrontata con la cloropromazina. È emerso che l'efficacia del farmaco era maggiore nei pazienti che non avevano risposto ad almeno tre precedenti antipsicotici.
Sui risultati di questo studio di sei settimane si è basata l'approvazione definitiva della clozapina da parte della FDA nel 1989, con la prescrizione di monitorare attentamente la conta assoluta dei neutrofili prima e durante il trattamento.
Il rischio di agranulocitosi è dell'1% nel primo anno e dello 0,1% in seguito.
La clozapina, il cui meccanismo farmacologico non è stato completamente chiarito, ha un assorbimento del 90-95% per via orale. La biodisponibilità è solo del 50-60% a causa del metabolismo di primo passaggio.
Il farmaco ha un rapido effetto antipsicotico e sedativo, dato che il picco di concentrazione viene raggiunto dopo circa 2,5 ore.
La clozapina viene metabolizzata soprattutto dagli isoenzimi CYP3A4 e 1A2 e convertita nei metaboliti desmetilclozapina e clozapina N-ossido. La desmetilclozapina è l'unico metabolita attivo con caratteristiche simili alla clozapina, ma ha un effetto molto più debole e breve.
L'emivita della clozapina dipende dalla dose assunta: gli studi clinici hanno dimostrato che l'emivita media è di circa 12 ore.
La clozapina causa diverse reazioni avverse gravi, che ne limitano l'uso.
Oltre all'agranulocitosi, le possibili reazioni avverse includono miocarditi, cardiomiopatie ed effetti avversi metabolici. È stato osservato un maggior rischio di diabete, a causa dell'effetto inibitorio del farmaco sul recettore muscarinico M3.
Altri effetti avversi che possono aumentare il rischio di scarsa compliance sono scialorrea, sedazione, sonnolenza, agitazione, vertigini e aumento di peso.
La dose raccomandata è di 300 mg/d, ma se necessario sono accettabili dosi fino a 900 mg.
È importante che il paziente inizi con una dose bassa che viene poi titolata lentamente. In caso contrario è maggiore il rischio di aritmie, bradicardia, ipotensione ortostatica, arresto cardiaco, convulsioni e sincope, tutti effetti avversi dose-dipendenti.
La dose iniziale è di 12,5 mg una o due volte il primo giorno, seguita da 25 mg una o due volte al giorno durante il secondo giorno, sotto stretto monitoraggio.
Se il paziente tollera la dose, questa può essere aumentata successivamente fino al raggiungimento di un effetto clinico sicuro e ottimale, che generalmente richiede da due a tre settimane.
Una volta raggiunta la dose massima giornaliera, questa deve essere suddivisa per evitare effetti collaterali.
Una lenta titolazione della dose non è importante solo all'inizio del trattamento, ma anche dopo un'interruzione superiore a 48 ore.
Nel gennaio 2022, l'Institute for Safe Medication Practices (ISMP) statunitense ha segnalato l'osservazione di una donna di 40 anni con un disturbo psicotico, che assumeva clozapina 500 mg/d da almeno 10 anni.
Dopo un'interruzione del trattamento per circa 10 giorni, è stata ricoverata in ospedale. La clozapina è stata reintrodotta a 400 mg/d. Dopo circa 1 ora dalla prima dose, la paziente ha subito un arresto cardiaco.
È stata rianimata ma ha sofferto di ipossia cerebrale. Non è stata identificata alcuna causa diversa dalla reintroduzione della clozapina.
La scheda tecnica della clozapina, raccomanda, in caso di interruzione della terapia per più di 2 giorni: “il trattamento dovrà essere ripristinato somministrando il primo giorno 12,5 mg una o due volte al giorno. Se questa dose è ben tollerata, è possibile titolare la dose fino al livello terapeutico in tempi più brevi rispetto al primo trattamento.
Tuttavia, in quei pazienti che hanno avuto precedenti episodi di arresto cardiaco o respiratorio con la dose iniziale […], ma che in seguito hanno potuto comunque raggiungere con successo la posologia ottimale, la nuova titolazione deve essere condotta con estrema cautela.”
Nel database di farmacovigilanza dell'OMS, è stata inserita la voce “Drug dose titration not performed”: all’inizio di luglio 2022 nel database erano presenti 67 segnalazioni di effetti avversi in seguito alla reintroduzione della clozapina a dosi piene dopo un'interruzione superiore a 2 giorni.
In pratica - Dopo l'interruzione del trattamento per più di due giorni, la reintroduzione brusca della clozapina può provocare effetti avversi cardiaci e neurologici, che possono essere gravi.
È necessaria una nuova titolazione della terapia con una dose di 12,5 mg una o due volte il primo giorno, con aumenti graduali della posologia.
__________________________________________
💊 Altri post in tema
__________________________________________
Clozapine - Drug dose titration not performed
WHO Pharmaceuticals Newsletter 2020 ; (3) : 11-13.
Gilberto Lacchia - Pubblicato 05/07/2022 - Aggiornato 05/07/2022
Nel database di farmacovigilanza dell'OMS, è stata inserita la voce “Drug dose titration not performed”: all’inizio di luglio 2022 nel database erano presenti 67 segnalazioni di effetti avversi in seguito alla reintroduzione della clozapina a dosi piene dopo un'interruzione superiore a 2 giorni.
In pratica - Dopo l'interruzione del trattamento per più di due giorni, la reintroduzione brusca della clozapina può provocare effetti avversi cardiaci e neurologici, che possono essere gravi.
È necessaria una nuova titolazione della terapia con una dose di 12,5 mg una o due volte il primo giorno, con aumenti graduali della posologia.
__________________________________________
💊 Altri post in tema
__________________________________________
Clozapine - Drug dose titration not performed
WHO Pharmaceuticals Newsletter 2020 ; (3) : 11-13.
ISMP Medication Safety Alert 2022 ; 27 (1) : 1-2.
Clozapine : danger d'une réintroduction brusque
La revue Prescrire 2022 mai;42(463):345. Gilberto Lacchia - Pubblicato 05/07/2022 - Aggiornato 05/07/2022
Commenti
Posta un commento