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Dal 2003, quando è stato scoperto l’enzima PCSK9, sono stati sviluppati farmaci per la terapia dell’ipercolesterolemia. Negli ultimi anni gli anticorpi monoclonali sono utilizzati con sempre maggiore frequenza, oltre che nell’ipercolesterolemia famigliare, anche nei pazienti ad alto rischio cardiovascolare. I farmaci che si basano sulla tecnica siRNA hanno ancora un utilizzo di nicchia e pochi dati che permettano di giudicarne efficacia e sicurezza.
Le proproteine convertasi sono una famiglia di serin-proteasi coinvolte nella conversione di precursori di proteine secretorie (ormoni, enzimi e recettori) in molecole bioattive.
La PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin-type 9) è stata descritta per la prima volta nel 2003.
Nella sua forma attiva, la PCSK9 regola i recettori della superficie cellulare; in particolare, regola la degradazione del recettore LDL (LDL-R) in risposta alle concentrazioni di colesterolo intracellulare. L'enzima codificato dal gene PCSK9 è espresso principalmente nel fegato.
Dopo essere stato internalizzato nell'epatocita, l’LDL-R può essere degradato in un lisosoma o riciclato sulla superficie dell'epatocita.
La PCSK9 favorisce la degradazione dell’LDL-R. Gli LDL-R non legati a PCSK9, invece, hanno maggiori probabilità di essere riciclati sulla superficie cellulare.
L'inibizione della PCSK9 permette il riciclo di un maggior numero di LDL-R, con aumento della clearance del colesterolo LDL (LDL-C) dal circolo.
Alirocumab (Praluent°) ed evolocumab (Repatha°) sono anticorpi monoclonali umanizzati che legano la PCSK9 libera nel plasma, promuovendo la degradazione di questo enzima.
Questi anticorpi sono specifici per la PCSK9 e non si legano ad altri membri della superfamiglia degli enzimi PCSK.
Un secondo approccio per ridurre la PCSK9 è quello di utilizzare la tecnica dell’RNA interferente.
Inclisiran (Leqvio°), interferendo con l’mRNA cellulare, blocca la sintesi di PCSK9.
ANTICORPI ANTI-PCSK9
L’analisi dei dati dello studio FOURIER con evolocumab (follow-up di 2,2 anni) non ha dimostrato benefici sulla mortalità.
In questo studio, si è osservata una riduzione del rischio di infarto miocardico (HR 0,73) e di ictus (HR 0,79).
Lo studio ODYSSEY OUTCOMES ha valutato alirocumab. Dopo 2,8 anni di follow-up per la metà dei pazienti, la mortalità cardiovascolare era simile in entrambi i gruppi: 2,7% circa.
La mortalità totale era del 3,5% nel gruppo alirocumab vs 4,1% nel gruppo placebo (HR 0,85).
Secondo i commentatori della rivista Prescrire, l'assenza di effetti sulla mortalità cardiovascolare aumenta la probabilità che la riduzione dello 0,6% osservata sulla mortalità totale sia dovuta al caso.
Gli effetti degli anticorpi anti-PCSK9 comprendono:
Gli anticorpi anti-PCSK9 legano rapidamente la PCSK9 libera che viene inattivata in 4-8 ore dalla prima iniezione sottocutanea. Ne consegue una mancata disponibilità di PCSK9 libera per 2-3 settimane dopo la somministrazione.
Quando l'attività della PCSK9 viene soppressa, gli epatociti esprimono una percentuale maggiore dell’LDL-R, con una clearance più efficace dell’LDL-C dal plasma.
Quando la soppressione dei livelli di PCSK9 libera scende sotto il 75-85%, si verifica un aumento dell’LDL-C.
Epatopatie - Nelle epatopatie da lieve a moderata (Child Pugh A o B), l'esposizione a evolocumab è diminuita del 40-50%.
Questa diminuzione dell'esposizione non è stata associata a variazioni del decorso temporale dell'inattivazione di PCSK9 e quindi non si raccomanda alcun aggiustamento posologico.
La farmacocinetica di alirocumab non sembra alterata nelle epatopatie da lievi a moderate.
Nefropatie - Poiché gli anticorpi monoclonali non sono eliminati dai reni, ma attraverso il sistema reticoloendoteliale, non sono prevedibili variazioni di esposizione a questi farmaci.
Gli anticorpi anti-PCSK9 sono stati utilizzati in pazienti con grave insufficienza renale e in dialisi.
Interazioni farmacologiche - La valutazione farmacocinetica delle interazioni farmaco-farmaco non è stata condotta per questi anticorpi, perché non sono note interazioni tra immunoglobuline G e piccole molecole.
L'uso di statine è associato a un aumento dei livelli circolanti dell'enzima PCSK9. Questi dati suggeriscono che l'inibizione di PCSK9 potrebbe essere più efficace nei pazienti trattati con statine ad alto dosaggio, rispetto a quelli trattati con dosaggi più bassi.
La riduzione percentuale dell’LDL-C con anticorpi anti-PCSK9, tuttavia, è indipendente dal dosaggio delle statine. Ciò suggerisce che gli anticorpi anti-PCSK9 possano annullare questo effetto concomitante delle statine.
Effetti avversi
Gli studi clinici con anticorpi anti-PCSK9 hanno valutato la sicurezza per quasi cinque anni.
Effetti immunologici e allergici - Si sono verificate reazioni di ipersensibilità (rash, prurito e orticaria).
Sono state descritte reazioni allergiche gravi: eczema nummulare, orticaria grave e vasculite da ipersensibilità.
Tossicità neurocognitiva - Alcuni studi hanno segnalato un piccolo aumento dei sintomi neurocognitivi in pazienti in terapia con alirocumab o evolocumab rispetto al placebo.
Tossicità muscolare - Non sono stati riscontrati né tossicità muscolare né aumenti della creatinchinasi.
Infettività del virus dell'epatite C (HCV) - È stato dimostrato che la PCSK9 può influenzare l'infettività dell'HCV, in quanto riduce i recettori di ingresso dell'HCV (LDL-R e CD81).
Teoricamente, gli anticorpi anti-PCSK9 possono favorire l'ingresso dell'HCV nel fegato aumentando gli LDL-R.
Tumori del colon - Il fegato sintetizza acidi biliari dal colesterolo. Come risultato di un maggiore assorbimento di colesterolo attraverso l’aumento degli LDL-R, il fegato produce più acidi biliari.
È dimostrato che alti livelli di acidi biliari nell'intestino possono promuovere i tumori del colon nei roditori e sono associati al cancro del colon-retto nell'uomo.
Posologia negli adulti
FARMACI BASATI SULLA TECNICA DELL'RNA INTERFERENTE
Un'alternativa agli anticorpi monoclonali per la riduzione della PCSK9 sono le piccole molecole di RNA interferente (short/small interfering RNA, siRNA).
Questo meccanismo permette di ridurre fortemente la PCSK9 (intra- ed extracellulare), con una frequenza di somministrazioni inferiore.
Inclisiran (Leqvio°) è indicato in adulti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non familiare) o dislipidemia mista, in aggiunta alla dieta:
I commentatori di UpToDate si riservano il giudizio, in attesa dei degli studi clinici sulla riduzione del rischio cardiovascolare, prima di suggerire un uso più ampio di inclisiran in pazienti ad alto rischio di malattie cardiovascolari.
Le proproteine convertasi sono una famiglia di serin-proteasi coinvolte nella conversione di precursori di proteine secretorie (ormoni, enzimi e recettori) in molecole bioattive.
La PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin-type 9) è stata descritta per la prima volta nel 2003.
Nella sua forma attiva, la PCSK9 regola i recettori della superficie cellulare; in particolare, regola la degradazione del recettore LDL (LDL-R) in risposta alle concentrazioni di colesterolo intracellulare. L'enzima codificato dal gene PCSK9 è espresso principalmente nel fegato.
Dopo essere stato internalizzato nell'epatocita, l’LDL-R può essere degradato in un lisosoma o riciclato sulla superficie dell'epatocita.
La PCSK9 favorisce la degradazione dell’LDL-R. Gli LDL-R non legati a PCSK9, invece, hanno maggiori probabilità di essere riciclati sulla superficie cellulare.
L'inibizione della PCSK9 permette il riciclo di un maggior numero di LDL-R, con aumento della clearance del colesterolo LDL (LDL-C) dal circolo.
Alirocumab (Praluent°) ed evolocumab (Repatha°) sono anticorpi monoclonali umanizzati che legano la PCSK9 libera nel plasma, promuovendo la degradazione di questo enzima.
Questi anticorpi sono specifici per la PCSK9 e non si legano ad altri membri della superfamiglia degli enzimi PCSK.
Un secondo approccio per ridurre la PCSK9 è quello di utilizzare la tecnica dell’RNA interferente.
Inclisiran (Leqvio°), interferendo con l’mRNA cellulare, blocca la sintesi di PCSK9.
ANTICORPI ANTI-PCSK9
L’analisi dei dati dello studio FOURIER con evolocumab (follow-up di 2,2 anni) non ha dimostrato benefici sulla mortalità.
In questo studio, si è osservata una riduzione del rischio di infarto miocardico (HR 0,73) e di ictus (HR 0,79).
Lo studio ODYSSEY OUTCOMES ha valutato alirocumab. Dopo 2,8 anni di follow-up per la metà dei pazienti, la mortalità cardiovascolare era simile in entrambi i gruppi: 2,7% circa.
La mortalità totale era del 3,5% nel gruppo alirocumab vs 4,1% nel gruppo placebo (HR 0,85).
Secondo i commentatori della rivista Prescrire, l'assenza di effetti sulla mortalità cardiovascolare aumenta la probabilità che la riduzione dello 0,6% osservata sulla mortalità totale sia dovuta al caso.
Gli effetti degli anticorpi anti-PCSK9 comprendono:
- Riduzione dell'LDL-C dose-dipendente, fino al 70% e fino al 60% nei pazienti già in terapia con statine.
- Riduzione della lipoproteina(a) dal 18 al 36%, dei trigliceridi dal 12 al 31% e un modesto aumento del colesterolo HDL dal 5 al 9%.
- Diminuzione del volume percentuale degli ateromi (misurati con l’ecografia intravascolare).
- Riduzione (fino al 50%) del rischio relativo di eventi cardiovascolari nelle analisi post-hoc dei primi studi su evolocumab e alirocumab.
Gli anticorpi anti-PCSK9 legano rapidamente la PCSK9 libera che viene inattivata in 4-8 ore dalla prima iniezione sottocutanea. Ne consegue una mancata disponibilità di PCSK9 libera per 2-3 settimane dopo la somministrazione.
Quando l'attività della PCSK9 viene soppressa, gli epatociti esprimono una percentuale maggiore dell’LDL-R, con una clearance più efficace dell’LDL-C dal plasma.
Quando la soppressione dei livelli di PCSK9 libera scende sotto il 75-85%, si verifica un aumento dell’LDL-C.
Epatopatie - Nelle epatopatie da lieve a moderata (Child Pugh A o B), l'esposizione a evolocumab è diminuita del 40-50%.
Questa diminuzione dell'esposizione non è stata associata a variazioni del decorso temporale dell'inattivazione di PCSK9 e quindi non si raccomanda alcun aggiustamento posologico.
La farmacocinetica di alirocumab non sembra alterata nelle epatopatie da lievi a moderate.
Nefropatie - Poiché gli anticorpi monoclonali non sono eliminati dai reni, ma attraverso il sistema reticoloendoteliale, non sono prevedibili variazioni di esposizione a questi farmaci.
Gli anticorpi anti-PCSK9 sono stati utilizzati in pazienti con grave insufficienza renale e in dialisi.
Interazioni farmacologiche - La valutazione farmacocinetica delle interazioni farmaco-farmaco non è stata condotta per questi anticorpi, perché non sono note interazioni tra immunoglobuline G e piccole molecole.
L'uso di statine è associato a un aumento dei livelli circolanti dell'enzima PCSK9. Questi dati suggeriscono che l'inibizione di PCSK9 potrebbe essere più efficace nei pazienti trattati con statine ad alto dosaggio, rispetto a quelli trattati con dosaggi più bassi.
La riduzione percentuale dell’LDL-C con anticorpi anti-PCSK9, tuttavia, è indipendente dal dosaggio delle statine. Ciò suggerisce che gli anticorpi anti-PCSK9 possano annullare questo effetto concomitante delle statine.
Effetti avversi
Gli studi clinici con anticorpi anti-PCSK9 hanno valutato la sicurezza per quasi cinque anni.
Effetti immunologici e allergici - Si sono verificate reazioni di ipersensibilità (rash, prurito e orticaria).
Sono state descritte reazioni allergiche gravi: eczema nummulare, orticaria grave e vasculite da ipersensibilità.
Tossicità neurocognitiva - Alcuni studi hanno segnalato un piccolo aumento dei sintomi neurocognitivi in pazienti in terapia con alirocumab o evolocumab rispetto al placebo.
Tossicità muscolare - Non sono stati riscontrati né tossicità muscolare né aumenti della creatinchinasi.
Infettività del virus dell'epatite C (HCV) - È stato dimostrato che la PCSK9 può influenzare l'infettività dell'HCV, in quanto riduce i recettori di ingresso dell'HCV (LDL-R e CD81).
Teoricamente, gli anticorpi anti-PCSK9 possono favorire l'ingresso dell'HCV nel fegato aumentando gli LDL-R.
Tumori del colon - Il fegato sintetizza acidi biliari dal colesterolo. Come risultato di un maggiore assorbimento di colesterolo attraverso l’aumento degli LDL-R, il fegato produce più acidi biliari.
È dimostrato che alti livelli di acidi biliari nell'intestino possono promuovere i tumori del colon nei roditori e sono associati al cancro del colon-retto nell'uomo.
Posologia negli adulti
Evolucumab
- Ipercolesterolemia primaria o la prevenzione secondaria di eventi cardiovascolari: il dosaggio raccomandato è di 140 mg per via sottocutanea ogni due settimane o 420 mg una volta al mese; entrambe le dosi sono clinicamente equivalenti.
- Ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH): la dose iniziale raccomandata è di 420 mg per via sottocutanea una volta al mese.
- La dose può essere aumentata dopo 12 settimane di trattamento a 420 mg per via sottocutanea ogni due settimane se non si è ottenuta una risposta clinicamente significativa.
Alirocumab
- Ipercolesterolemia primaria o la prevenzione secondaria di eventi cardiovascolari: la dose iniziale è di 75 mg per via sottocutanea ogni due settimane o 300 mg una volta ogni 4 settimane.
- La dose di mantenimento è da 75 a 150 mg per via sottocutanea ogni due settimane.
- Se la riduzione dell'LDL-C è inadeguata, può essere considerato un aumento della dose di mantenimento a 150 mg ogni due settimane.
- I livelli plasmatici di LDL-C devono essere misurati entro 4-12 settimane dall'inizio o dalla variazione posologica e successivamente ogni 3-12 mesi.
- Nei pazienti che utilizzano 300 mg ogni 4 settimane, l'LDL-C deve essere misurato appena prima della successiva dose programmata.
- Ipercolesterolemia familiare eterozigote sottoposti a LDL aferesi, HoFH o ad altissimo rischio cardiovascolare, con livelli di LDL-C >50% al di sopra del target minimo accettabile di LDL-C: il dosaggio raccomandato è di 150 mg ogni due settimane.
- Alirocumab può essere somministrato senza tenere conto della tempistica dell'aferesi delle LDL.
FARMACI BASATI SULLA TECNICA DELL'RNA INTERFERENTE
Un'alternativa agli anticorpi monoclonali per la riduzione della PCSK9 sono le piccole molecole di RNA interferente (short/small interfering RNA, siRNA).
Inclisiran è un siRNA coniugato con una molecola di N-acetilgalattosamina (GalNAC) che permette l'assorbimento selettivo nei soli epatociti.
Si tratta di un RNA a doppio filamento complementare all'mRNA che codifica la PCSK9.
Dopo l'assorbimento nelle cellule epatiche, inclisiran si lega a un complesso multiproteico e porta alla degradazione dell'mRNA responsabile della produzione di PCSK9.
Questo meccanismo permette di ridurre fortemente la PCSK9 (intra- ed extracellulare), con una frequenza di somministrazioni inferiore.
Inclisiran (Leqvio°) è indicato in adulti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non familiare) o dislipidemia mista, in aggiunta alla dieta:
- in associazione a una statina o una statina con altre terapie ipolipemizzanti in pazienti non in grado di raggiungere gli obiettivi per l’LDL-C con la dose massima tollerata di una statina,
- in monoterapia o in associazione ad altre terapie ipolipemizzanti in pazienti intolleranti alle statine o per i quali una statina è controindicata.
I commentatori di UpToDate si riservano il giudizio, in attesa dei degli studi clinici sulla riduzione del rischio cardiovascolare, prima di suggerire un uso più ampio di inclisiran in pazienti ad alto rischio di malattie cardiovascolari.
Uno studio controllato con placebo, che prevede 15.000 partecipanti con malattia cardiovascolare arteriosclerotica nota, dovrebbe concludersi entro la fine del 2024.
Il costo di un anno di trattamento è sovrapponibile a quello degli anticorpi monoclonali (€ 5000-6000).
PCSK9 inhibitors: Pharmacology, adverse effects, and use
UpToDate - Topic last updated: Feb 11, 2022.
Alirocumab in secondary prevention of cardiovascular disease: conflicting mortality data
Prescrire International 2019 ; 28 (208) : 235
Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease.
N Engl J Med. 2017 May 4;376(18):1713-1722.
Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome.
N Engl J Med. 2018 Nov 29;379(22):2097-2107
PCSK9 inhibitors – mechanisms of action
Aust Prescr 2016;39:164-7
Gilberto Lacchia - Pubblicato13/07/2022 - Aggiornato 13/07/2022
PCSK9 inhibitors: Pharmacology, adverse effects, and use
UpToDate - Topic last updated: Feb 11, 2022.
Alirocumab in secondary prevention of cardiovascular disease: conflicting mortality data
Prescrire International 2019 ; 28 (208) : 235
Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease.
N Engl J Med. 2017 May 4;376(18):1713-1722.
Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome.
N Engl J Med. 2018 Nov 29;379(22):2097-2107
PCSK9 inhibitors – mechanisms of action
Aust Prescr 2016;39:164-7
Gilberto Lacchia - Pubblicato
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