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Gli agonisti del recettore del peptide-1 glucagone-simile sono farmaci entrati nella terapia del diabete mellito e utilizzati anche per promuovere la perdita di peso. L’utilizzo di queste molecole è associato a un aumento di patologie delle vie biliari, come colelitiasi e colecistite.
Gli agonisti del recettore del peptide-1 glucagone-simile (GLP-1) si sono affermati come terapia di seconda scelta per i pazienti con diabete di tipo 2 o obesità. Per il diabete di tipo 2, è stato dimostrato che l'uso degli agonisti del GLP-1 riduce i livelli di emoglobina glicata e promuove il calo ponderale.
Dalla loro introduzione sul mercato, gli agonisti del GLP-1 come exenatide (Byetta°), liraglutide (Victoza°) o semaglutide (Ozempic°) sono stati associati a effetti avversi gastrointestinali, che spesso ne limitano l'uso nella pratica clinica.
Alcuni effetti avversi gastrointestinali lievi e transitori, come la nausea, sono comuni ma tendono a risolversi nel tempo.
Nausea e vomito gravi sono dose-dipendenti, ma sono generalmente inferiori al 10%.
Alcune analisi sui database di farmacovigilanza hanno rilevato un segnale di aumento del rischio di cancro del pancreas e della tiroide. I dati degli studi clinici e delle metanalisi, tuttavia, non sono uniformi, anche per le difficoltà a condurre studi con periodi di follow-up sufficientemente lunghi.
Da tempo si discute anche di un'associazione con le malattie delle vie biliari.
Gli agonisti del GLP-1 possono inibire direttamente la motilità della cistifellea e dei dotti biliari, con conseguente formazione di fango biliare e calcoli.
La rapida perdita di peso, inoltre, associata all'uso di questi farmaci, può portare alla sovrasaturazione del colesterolo biliare e alla formazione di calcoli.
La colelitiasi è stata segnalata nel 10-25% delle persone con rapida perdita di peso durante diete molto ipocaloriche e fino al 35% dei pazienti con obesità patologica dopo la chirurgia bariatrica.
Secondo una meta-analisi italiana, pubblicata nel 2017, che ha valutato 90 studi randomizzati attivi o controllati con placebo, questi farmaci aumenterebbero il rischio di colelitiasi nei pazienti con diabete di tipo 2 (odds ratio 1,30).
In uno studio di coorte britannico, negli utilizzatori di agonisti del GLP-1 si è osservato un aumento del rischio di ricoveri ospedalieri legati a patologie delle vie biliari rispetto a chi assumeva almeno due antidiabetici orali (6,1 contro 3,3/1000 anni-persona; hazard ratio [HR] 1,79).
L'analisi post-hoc dello studio LEADER, sugli esiti cardiovascolari in pazienti con diabete di tipo 2, indica un aumento di colecistite, colelitiasi o ostruzione biliare con liraglutide (3,0% vs. 1,9% con placebo; HR 1,60).
Una recente meta-analisi ha analizzato 76 studi randomizzati (103.371 soggetti), principalmente in pazienti con diabete di tipo 2 e obesità.
L'uso di agonisti del GLP-1 è stato associato a un aumento del 37% del rischio relativo di malattie della cistifellea o delle vie biliari.
In termini di rischio assoluto ciò corrisponde a 27 eventi in più per 10.000 pazienti/anno. Il rischio maggiore di queste complicanze si è osservato tra i soggetti degli studi sulla perdita di peso rispetto a quelli sul diabete di tipo 2 (119 contro 13 eventi in più per 10.000 persone/anno, RR 2,29 vs 1,27).
Tra i singoli componenti, sono più frequenti le colecistectomie (RR 1,70), le malattie delle vie biliari (RR 1,55), le colecistiti (RR 1,36) e i calcoli delle vie biliari (RR 1,27). Risultano anche più frequenti le neoplasie maligne delle vie biliari (RR 1,43).
Indipendentemente dall'indicazione, un aumento del rischio può essere confermato solo per dosi più elevate (RR 1,56 vs. 0,99) o per una durata d'uso più lunga (>26 settimane: RR 1,40 vs. 0,79).
La valutazione dei singoli analoghi del GLP-1 mostra effetti significativi per liraglutide (RR 1,79), dulaglutide (Trulicity°) e borderline anche per exenatide (RR 1,23).
Nell'interpretare i risultati, si deve anche tenere conto del fatto che le malattie delle vie biliari non erano un endpoint definito negli studi, per cui alcuni eventi potrebbero essere stati trascurati.
D'altra parte, i noti effetti gastrointestinali degli agonisti del GLP-1 possono aver indotto una diagnostica per immagini più frequente (bias di sorveglianza).
A tutt’oggi, le informazioni contenute nelle schede tecniche dei singoli principi attivi non sono uniformi.
Sulle schede tecniche italiane, per esempio, le patologie epatobiliari (colelitiasi, colecistite) sono segnalate per dulaglutide e semaglutide, ma non per exenatide e liraglutide.
In pratica - L'uso di agonisti del GLP-1 sarebbe associato a un eccesso di circa 1,3 casi di malattia delle vie biliari ogni 1000 persone trattate all'anno.
La titolazione lenta del dosaggio agonisti del GLP-1 può attenuare gli effetti avversi gastrointestinali, come la nausea. Non è chiaro, tuttavia, se la titolazione lenta sia associata a un minor rischio di malattie delle vie biliari.
In genere, per la perdita di peso, gli agonisti del GLP-1 vengono iniziati e proseguiti nel tempo, perché i soggetti tendono a riprendere peso quando il farmaco viene sospeso.
Dosi più elevate di agonisti del GLP-1 sembrano essere associate a un maggior rischio di effetti avversi e complicanze, ma possono determinare una maggiore perdita di peso.
Association between glucagon-like peptide-1 receptor agonists and biliary-related diseases in patients with type 2 diabetes: A nationwide cohort study.
Pharmacotherapy. 2022 Jun;42(6):483-494.
Association of Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonist Use With Risk of Gallbladder and Biliary Diseases: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Clinical Trials.
JAMA Intern Med. 2022 May 1;182(5):513-519
Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists-How Safe Are They?
JAMA Intern Med. 2022 May 1;182(5):520-521
Association of Bile Duct and Gallbladder Diseases With the Use of Incretin-Based Drugs in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus.
JAMA Intern Med. 2016 Oct 1;176(10):1474-1481
Gilberto Lacchia - Pubblicato 15/07/2022 - Aggiornato 15/07/2022
Gli agonisti del recettore del peptide-1 glucagone-simile (GLP-1) si sono affermati come terapia di seconda scelta per i pazienti con diabete di tipo 2 o obesità. Per il diabete di tipo 2, è stato dimostrato che l'uso degli agonisti del GLP-1 riduce i livelli di emoglobina glicata e promuove il calo ponderale.
Dalla loro introduzione sul mercato, gli agonisti del GLP-1 come exenatide (Byetta°), liraglutide (Victoza°) o semaglutide (Ozempic°) sono stati associati a effetti avversi gastrointestinali, che spesso ne limitano l'uso nella pratica clinica.
Alcuni effetti avversi gastrointestinali lievi e transitori, come la nausea, sono comuni ma tendono a risolversi nel tempo.
Nausea e vomito gravi sono dose-dipendenti, ma sono generalmente inferiori al 10%.
Alcune analisi sui database di farmacovigilanza hanno rilevato un segnale di aumento del rischio di cancro del pancreas e della tiroide. I dati degli studi clinici e delle metanalisi, tuttavia, non sono uniformi, anche per le difficoltà a condurre studi con periodi di follow-up sufficientemente lunghi.
Da tempo si discute anche di un'associazione con le malattie delle vie biliari.
Gli agonisti del GLP-1 possono inibire direttamente la motilità della cistifellea e dei dotti biliari, con conseguente formazione di fango biliare e calcoli.
La rapida perdita di peso, inoltre, associata all'uso di questi farmaci, può portare alla sovrasaturazione del colesterolo biliare e alla formazione di calcoli.
La colelitiasi è stata segnalata nel 10-25% delle persone con rapida perdita di peso durante diete molto ipocaloriche e fino al 35% dei pazienti con obesità patologica dopo la chirurgia bariatrica.
Secondo una meta-analisi italiana, pubblicata nel 2017, che ha valutato 90 studi randomizzati attivi o controllati con placebo, questi farmaci aumenterebbero il rischio di colelitiasi nei pazienti con diabete di tipo 2 (odds ratio 1,30).
In uno studio di coorte britannico, negli utilizzatori di agonisti del GLP-1 si è osservato un aumento del rischio di ricoveri ospedalieri legati a patologie delle vie biliari rispetto a chi assumeva almeno due antidiabetici orali (6,1 contro 3,3/1000 anni-persona; hazard ratio [HR] 1,79).
L'analisi post-hoc dello studio LEADER, sugli esiti cardiovascolari in pazienti con diabete di tipo 2, indica un aumento di colecistite, colelitiasi o ostruzione biliare con liraglutide (3,0% vs. 1,9% con placebo; HR 1,60).
Una recente meta-analisi ha analizzato 76 studi randomizzati (103.371 soggetti), principalmente in pazienti con diabete di tipo 2 e obesità.
L'uso di agonisti del GLP-1 è stato associato a un aumento del 37% del rischio relativo di malattie della cistifellea o delle vie biliari.
In termini di rischio assoluto ciò corrisponde a 27 eventi in più per 10.000 pazienti/anno. Il rischio maggiore di queste complicanze si è osservato tra i soggetti degli studi sulla perdita di peso rispetto a quelli sul diabete di tipo 2 (119 contro 13 eventi in più per 10.000 persone/anno, RR 2,29 vs 1,27).
Tra i singoli componenti, sono più frequenti le colecistectomie (RR 1,70), le malattie delle vie biliari (RR 1,55), le colecistiti (RR 1,36) e i calcoli delle vie biliari (RR 1,27). Risultano anche più frequenti le neoplasie maligne delle vie biliari (RR 1,43).
Indipendentemente dall'indicazione, un aumento del rischio può essere confermato solo per dosi più elevate (RR 1,56 vs. 0,99) o per una durata d'uso più lunga (>26 settimane: RR 1,40 vs. 0,79).
La valutazione dei singoli analoghi del GLP-1 mostra effetti significativi per liraglutide (RR 1,79), dulaglutide (Trulicity°) e borderline anche per exenatide (RR 1,23).
Nell'interpretare i risultati, si deve anche tenere conto del fatto che le malattie delle vie biliari non erano un endpoint definito negli studi, per cui alcuni eventi potrebbero essere stati trascurati.
D'altra parte, i noti effetti gastrointestinali degli agonisti del GLP-1 possono aver indotto una diagnostica per immagini più frequente (bias di sorveglianza).
A tutt’oggi, le informazioni contenute nelle schede tecniche dei singoli principi attivi non sono uniformi.
Sulle schede tecniche italiane, per esempio, le patologie epatobiliari (colelitiasi, colecistite) sono segnalate per dulaglutide e semaglutide, ma non per exenatide e liraglutide.
In pratica - L'uso di agonisti del GLP-1 sarebbe associato a un eccesso di circa 1,3 casi di malattia delle vie biliari ogni 1000 persone trattate all'anno.
La titolazione lenta del dosaggio agonisti del GLP-1 può attenuare gli effetti avversi gastrointestinali, come la nausea. Non è chiaro, tuttavia, se la titolazione lenta sia associata a un minor rischio di malattie delle vie biliari.
In genere, per la perdita di peso, gli agonisti del GLP-1 vengono iniziati e proseguiti nel tempo, perché i soggetti tendono a riprendere peso quando il farmaco viene sospeso.
Dosi più elevate di agonisti del GLP-1 sembrano essere associate a un maggior rischio di effetti avversi e complicanze, ma possono determinare una maggiore perdita di peso.
Association between glucagon-like peptide-1 receptor agonists and biliary-related diseases in patients with type 2 diabetes: A nationwide cohort study.
Pharmacotherapy. 2022 Jun;42(6):483-494.
Association of Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonist Use With Risk of Gallbladder and Biliary Diseases: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Clinical Trials.
JAMA Intern Med. 2022 May 1;182(5):513-519
Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists-How Safe Are They?
JAMA Intern Med. 2022 May 1;182(5):520-521
Association of Bile Duct and Gallbladder Diseases With the Use of Incretin-Based Drugs in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus.
JAMA Intern Med. 2016 Oct 1;176(10):1474-1481
Gilberto Lacchia - Pubblicato 15/07/2022 - Aggiornato 15/07/2022
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