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La mirtazapina è un antidepressivo atipico. Dato il suo effetto sedativo, viene spesso utilizzata in caso di insonnia associata a depressione. Tra gli effetti avversi, oltre alla sedazione, va tenuto presente l’aumento di peso.
In commercio da circa 20 anni, la mirtazapina è indicata per il trattamento di episodi di depressione maggiore negli adulti.
La mirtazapina, chimicamente molto simile alla mianserina (Lantanon°), è un antidepressivo tetraciclico e ha un meccanismo di azione diverso da altri antidepressivi.
Inibisce i recettori centrali presinaptici alfa-2-adrenergici, provocando un aumento del rilascio di serotonina e noradrenalina. Agisce anche come potente antagonista dei recettori H1 dell'istamina, con effetto sedativo e calmante, e dei recettori serotoninergici 5-HT2A, 5-HT2C e 5-HT3, permettendo alla serotonina di interagire con i recettori 5-HT1 e produrre l’effetto antidepressivo.
Una revisione sistematica del 2018 e una meta-analisi su 21 antidepressivi hanno esaminato studi clinici randomizzati (RCT) pubblicati e non.
Dopo circa 8 settimane di trattamento la proporzione di responders (definita da una riduzione del 50% della gravità dei sintomi depressivi su una scala standardizzata) era del 42-53% per i trattamenti attivi contro il 35% del placebo.
La "risposta" alla mirtazapina era del 50%. Valutando tutti i confronti farmaco-farmaco, la mirtazapina è stata considerata relativamente più efficace di altri 3 antidepressivi: fluoxetina, fluvoxamina e trazodone (evidenze di qualità moderata).
Gli autori, tuttavia, non hanno considerato come clinicamente significative le differenze di efficacia tra gli antidepressivi, dato che descrivono l'effetto del farmaco rispetto al placebo come "modesto".
Una revisione sistematica e una meta-analisi del 2019 sul rapporto dose-risposta su RCT in doppio cieco sul trattamento acuto di adulti con depressione maggiore ha rilevato che la proporzione di risposte alla mirtazapina aumentava leggermente fino a 30 mg, e diminuiva a dosi più elevate.
Le interruzioni dovute a eventi avversi sono aumentate bruscamente aumentando la dose (vedi figura, grafico di destra). Superare i 30 mg al giorno riduce i benefici e aumenta notevolmente gli effetti avversi.
La mirtazapina ha un'emivita lunga (circa 20 ore), che dopo i 55 anni aumenta negli uomini a 22-32 ore e nelle donne a 38-41 ore. La dose dovrebbe essere aggiustata anche in caso di ridotta funzionalità renale o epatica.
Informazioni limitate indicano che dosi fino a 120 mg/d assunte da donne in allattamento, producono bassi livelli nel latte e non dovrebbero causare effetti avversi nei neonati allattati al seno, specialmente se hanno più di 2 mesi.
In commercio da circa 20 anni, la mirtazapina è indicata per il trattamento di episodi di depressione maggiore negli adulti.
La mirtazapina, chimicamente molto simile alla mianserina (Lantanon°), è un antidepressivo tetraciclico e ha un meccanismo di azione diverso da altri antidepressivi.
Inibisce i recettori centrali presinaptici alfa-2-adrenergici, provocando un aumento del rilascio di serotonina e noradrenalina. Agisce anche come potente antagonista dei recettori H1 dell'istamina, con effetto sedativo e calmante, e dei recettori serotoninergici 5-HT2A, 5-HT2C e 5-HT3, permettendo alla serotonina di interagire con i recettori 5-HT1 e produrre l’effetto antidepressivo.
Una revisione sistematica del 2018 e una meta-analisi su 21 antidepressivi hanno esaminato studi clinici randomizzati (RCT) pubblicati e non.
Dopo circa 8 settimane di trattamento la proporzione di responders (definita da una riduzione del 50% della gravità dei sintomi depressivi su una scala standardizzata) era del 42-53% per i trattamenti attivi contro il 35% del placebo.
La "risposta" alla mirtazapina era del 50%. Valutando tutti i confronti farmaco-farmaco, la mirtazapina è stata considerata relativamente più efficace di altri 3 antidepressivi: fluoxetina, fluvoxamina e trazodone (evidenze di qualità moderata).
Gli autori, tuttavia, non hanno considerato come clinicamente significative le differenze di efficacia tra gli antidepressivi, dato che descrivono l'effetto del farmaco rispetto al placebo come "modesto".
Una revisione sistematica e una meta-analisi del 2019 sul rapporto dose-risposta su RCT in doppio cieco sul trattamento acuto di adulti con depressione maggiore ha rilevato che la proporzione di risposte alla mirtazapina aumentava leggermente fino a 30 mg, e diminuiva a dosi più elevate.
Le interruzioni dovute a eventi avversi sono aumentate bruscamente aumentando la dose (vedi figura, grafico di destra). Superare i 30 mg al giorno riduce i benefici e aumenta notevolmente gli effetti avversi.
La mirtazapina ha un'emivita lunga (circa 20 ore), che dopo i 55 anni aumenta negli uomini a 22-32 ore e nelle donne a 38-41 ore. La dose dovrebbe essere aggiustata anche in caso di ridotta funzionalità renale o epatica.
Informazioni limitate indicano che dosi fino a 120 mg/d assunte da donne in allattamento, producono bassi livelli nel latte e non dovrebbero causare effetti avversi nei neonati allattati al seno, specialmente se hanno più di 2 mesi.
In uno studio recente pubblicato su Lancet è stato valutato l'effetto della mirtazapina sull'agitazione in soggetti con demenza (off-label).
La posologia media nel gruppo mirtazapina era di 30,5 mg. La gravità dell'agitazione dopo 6 settimane e 12 settimane diminuiva in entrambi i gruppi di trattamento e placebo senza differenze significative.
Una mortalità più elevata è stata osservata nel gruppo con mirtazapina dopo un follow-up di 16 settimane.
Effetti avversi
La sonnolenza è stata riferita da circa il 50% dei partecipanti agli RCT. L'insonnia non è un'indicazione approvata in scheda tecnica, ma la mirtazapina viene spesso utilizzata per questo problema.
In una meta-analisi sugli effetti avversi degli antidepressivi, la mirtazapina è risultata avere una delle più alte percentuali di sedazione (seconda solo alla fluvoxamina) e minori percentuali di insonnia.
La relazione tra dose e sedazione è inusuale, in quanto è maggiore a 15 mg che a 30 mg, probabilmente per l’aumento della trasmissione noradrenergica con l’aumento della dose.
La mirtazapina è stata associata alle maggiori percentuali di aumento di peso tra i 12 antidepressivi usati da una coorte di pazienti seguiti per 10 anni.
Rispetto agli SSRI, è risultata avere meno effetti avversi sulla sfera sessuale in 4 RCT.
Sono stati segnalati casi di prolungamento dell'intervallo QT, torsioni di punta, tachicardia ventricolare e morte improvvisa. La maggior parte si è verificata in caso di sovradosaggio o in pazienti con altri fattori di rischio per il prolungamento del QT, compresa l’associazione con altri farmaci che prolungano il QTc.
Altri effetti avversi segnalati comprendono:
Uno studio di alta qualità , in un contesto di medicina generale, ha confrontato l'aggiunta di mirtazapina o placebo agli SSRI o agli inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI) in pazienti che non avevano risposto adeguatamente dopo 6 settimane.
A 12 settimane non è risultata una differenza clinicamente significativa nei sintomi depressivi. L'aggiunta di mirtazapina al trattamento con SSRI o SNRI ha invece aumentato gli eventi avversi anticolinergici, sul SNC e l'aumento di peso.
L'aggiunta della mirtazapina ad altri antidepressivi, pratica comune tra gli specialisti, non è quindi supportata da solide dimostrazioni di efficacia.
Interazioni
Le concentrazioni di mirtazapina possono aumentare, anche del 50%, se viene associata a farmaci inibitori dei citocromi:
L’importante effetto antistaminico, alla dose di 15 mg, può essere utile per alleviare un prurito notturno intrattabile e quello di origine neoplastica.
In pratica
La posologia media nel gruppo mirtazapina era di 30,5 mg. La gravità dell'agitazione dopo 6 settimane e 12 settimane diminuiva in entrambi i gruppi di trattamento e placebo senza differenze significative.
Una mortalità più elevata è stata osservata nel gruppo con mirtazapina dopo un follow-up di 16 settimane.
Effetti avversi
La sonnolenza è stata riferita da circa il 50% dei partecipanti agli RCT. L'insonnia non è un'indicazione approvata in scheda tecnica, ma la mirtazapina viene spesso utilizzata per questo problema.
In una meta-analisi sugli effetti avversi degli antidepressivi, la mirtazapina è risultata avere una delle più alte percentuali di sedazione (seconda solo alla fluvoxamina) e minori percentuali di insonnia.
La relazione tra dose e sedazione è inusuale, in quanto è maggiore a 15 mg che a 30 mg, probabilmente per l’aumento della trasmissione noradrenergica con l’aumento della dose.
La mirtazapina è stata associata alle maggiori percentuali di aumento di peso tra i 12 antidepressivi usati da una coorte di pazienti seguiti per 10 anni.
Rispetto agli SSRI, è risultata avere meno effetti avversi sulla sfera sessuale in 4 RCT.
Sono stati segnalati casi di prolungamento dell'intervallo QT, torsioni di punta, tachicardia ventricolare e morte improvvisa. La maggior parte si è verificata in caso di sovradosaggio o in pazienti con altri fattori di rischio per il prolungamento del QT, compresa l’associazione con altri farmaci che prolungano il QTc.
Altri effetti avversi segnalati comprendono:
- Xerostomia
- Ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia
- Stipsi
- Soppressione midollare, trombocitopenia e neutropenia. I pazienti vanno avvisati di segnalare qualsiasi episodio febbrile, faringodinia, stomatiti o altri segni di infezione durante la terapia.
- Convulsioni (cautela nell’associazione con farmaci che abbassano la soglia convulsiva, p.es. tramadolo).
- Pancreatite acuta (rara ma potenzialmente fatale)
- Alterazioni transitorie dei test di funzionalità epatica (nel 10% dei pazienti) e rari casi di lesioni epatiche acute, con o senza ittero.
Uno studio di alta qualità , in un contesto di medicina generale, ha confrontato l'aggiunta di mirtazapina o placebo agli SSRI o agli inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI) in pazienti che non avevano risposto adeguatamente dopo 6 settimane.
A 12 settimane non è risultata una differenza clinicamente significativa nei sintomi depressivi. L'aggiunta di mirtazapina al trattamento con SSRI o SNRI ha invece aumentato gli eventi avversi anticolinergici, sul SNC e l'aumento di peso.
L'aggiunta della mirtazapina ad altri antidepressivi, pratica comune tra gli specialisti, non è quindi supportata da solide dimostrazioni di efficacia.
Interazioni
Le concentrazioni di mirtazapina possono aumentare, anche del 50%, se viene associata a farmaci inibitori dei citocromi:
- CYP3A4 (p.es. eritromicina, claritromicina, diltiazem, verapamil, frutto di pompelmo, antimicotici azolici, alcuni antiretrovirali);
- CYP2D6 (p.es. bupropione, duloxetina, fluoxetina, paroxetina, chinidina, aloperidolo, terbinafina);
- CYP1A2 (p.es. fluvoxamina, ciprofloxacina).
L’importante effetto antistaminico, alla dose di 15 mg, può essere utile per alleviare un prurito notturno intrattabile e quello di origine neoplastica.
In pratica
- L'efficacia della mirtazapina per la depressione è simile a quella di altri antidepressivi comunemente prescritti.
- È un farmaco che spesso causa sonnolenza, aumento di peso e secchezza delle fauci.
- Dosi superiori a 30 mg al giorno forniscono pochi benefici ma aumentano notevolmente gli effetti avversi.
- L'aggiunta di mirtazapina a un SSRI o SNRI non migliora l'efficacia ma aumenta gli effetti avversi.
Mirtazapine: Update on efficacy, safety, dose response
Therapeutics Letter May 6, 2021
Mirtazapine added to SSRIs or SNRIs for treatment resistant depression in primary care: phase III randomised placebo controlled trial (MIR).
BMJ 2018; 363:k4218.
Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis.
Lancet 2018; 391(10128):1357-66
Mirtazapine
Drugs and Lactation Database (LactMed) 2021 Feb 15.
Study of mirtazapine for agitated behaviours in dementia (SYMBAD): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial.
Lancet. 2021 Oct 23;398(10310):1487-1497
Gilberto Lacchia - Pubblicato 19/11/2021 - Aggiornato 02/12/2021
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