Tempo di lettura: 9 min
La clorochina, un farmaco scoperto nel 1934, era già stata studiata durante l'epidemia di SARS del 2003, quando si era osservata una certa efficacia nel prevenire la diffusione del coronavirus in colture cellulari. L'inibizione della diffusione del virus si verificava quando le cellule venivano trattate con clorochina sia prima sia dopo l'infezione. L'attività antivirale è stata poi ipotizzata anche per l'idrossiclorochina e verificata in piccoli studi clinici non controllati, anche se con risultati non uniformi. L'efficacia clinica non può essere dedotta da tali dati, anche perché essi non consentono di trarre conclusioni sulle concentrazioni di farmaco raggiunte nei tessuti, che sono decisive per l'effetto terapeutico.
In condizioni normali, per un farmaco studiato così poco in questa patologia si parlerebbe al massimo di una possibile ipotesi da approfondire. In questa situazione di emergenza mondiale, al contrario, anche grazie a un tweet di Donald Trump secondo cui la terapia di associazione tra HCQ e azitromicina rappresenta "a real chance to be one of the biggest game changers in the history of medicine", si è assistito a una corsa alla clorochina che tra l'altro ha prodotto delle carenze in diversi stati che potrebbero danneggiare i pazienti per i quali l'idrossiclorochina ha un'efficacia dimostrata (LES e artrite reumatoide).
Uno studio cinese ha pubblicato un confronto tra il trattamento standard e la terapia con HCQ in 62 pazienti (età media 45 anni), ricoverati in un ospedale di Wuhan nel mese di febbraio 2020, con diagnosi di polmonite ma senza significative alterazioni della saturazione di ossigeno. Metà dei pazienti, oltre alla terapia standard, ha ricevuto anche HCQ 400 mg/d per 5 giorni.
Durante il follow-up di 6 giorni, 4 pazienti hanno avuto una forma grave di COVID-19 nel gruppo di controllo (trattamento standard) contro nessuno nel gruppo con aggiunta di HCQ, tuttavia senza differenze statisticamente significative, data l'esiguità del campione.
I commentatori di questo studio si chiedono se la durata del follow-up sia sufficiente per valutare la mortalità vista la maggior durata della malattia e per valutare gli effetti avversi del trattamento, considerata anche la lunghissima emivita (circa 50 giorni, da scheda tecnica), con possibili interazioni farmacologiche persistenti.
Un gruppo francese ha pubblicato il 20 marzo i dati di uno studio non randomizzato, iniziato il 5 marzo, su una casistica di 36 pazienti trattati con l'associazione di HCQ (600 mg/d) e azitromicina (500 mg il 1° giorno, poi 250 mg/d per 4 giorni). I pazienti non trattati di un altro centro e i casi che rifiutavano il protocollo venivano inclusi come controlli negativi. Sei pazienti erano asintomatici, 22 avevano sintomi di infezioni delle alte vie aeree e 8 di infezioni delle basse vie aeree. L'azitromicina era utilizzata a seconda della presentazione clinica. Come endpoint veniva considerata la presenza o l'assenza del virus al 6° giorno.
La conclusione degli autori è che il trattamento con HCQ è associato significativamente alla riduzione/scomparsa della carica virale nei pazienti COVID-19 e il suo effetto è aumentato dall'azitromicina. Le critiche mosse a questo studio riguardano le piccole dimensioni del campione, l'analisi statistica insufficiente, l'assenza di una valutazione del beneficio clinico e il follow up troppo breve.
In un commento pubblicato da altri autori francesi che hanno analizzato gli stessi dati, questi raggiungono la conclusione opposta secondo cui "nonostante l'attività antivirale della clorochina in vitro contro COVID-19, non abbiamo riscontrato alcuna evidenza di una forte attività antivirale o di un beneficio clinico della combinazione di idrossiclorochina e azitromicina per il trattamento dei pazienti ricoverati con una forma grave di COVID-19".
Il 12 marzo in un expert consensus, autori cinesi scrivono che "il trattamento con clorochina dei pazienti con polmonite da coronavirus potrebbe migliorare la percentuale di successo terapeutico, ridurre la durata del ricovero e migliorare gli outcome del paziente".
Il 17 marzo l'AIFA ha autorizzato l'uso dell'HCQ per il trattamento (e non per la profilassi) dei pazienti con diagnosi di COVID-19, anche in regime domiciliare.
In un comunicato del 24 marzo, l'autorità regolatoria australiana (TGA) scrive che "date le limitate prove di efficacia nei malati di COVID-19 e per il rischio di effetti avversi rilevanti, in questo momento la TGA scoraggia fortemente l'uso dell'idrossiclorochina al di fuori delle sue attuali indicazioni e al di fuori di una sperimentazione clinica o in un ambiente ospedaliero controllato in pazienti gravemente compromessi".
A fine marzo anche la FDA ha autorizzato i medici alla prescrizione nei pazienti con COVID-19, nonostante gli ammonimenti dei consulenti scientifici che avvertivano che non esistono studi randomizzati e controllati che dimostrino la sicurezza dell'HCQ in questa popolazione di pazienti. In un comunicato l'agenzia ha riconosciuto che l'autorizzazione si basava su "limited in-vitro and anecdotal clinical data".
Il 3 aprile, una linea guida provvisoria della American Thoracic Society suggerisce di prendere in considerazione l'HCQ caso per caso, esclusivamente nei pazienti COVID ricoverati con polmonite, specificando che deve essere una decisione presa con il consenso informato del paziente e che le condizioni devono essere sufficientemente gravi da giustificare una terapia sperimentale.
A fronte di un'efficacia a dir poco incerta dell'HCQ nel trattamento dei pazienti con COVID-19, ci sono gli effetti collaterali certi del farmaco, che in questo contesto viene utilizzato a dosi relativamente alte.
I principali effetti avversi di clorochina e HCQ usata a breve termine sono: disturbi digestivi, cefalea, agitazione, psicosi, convulsioni, acufeni e disturbi dell'udito, rash cutanei, miopatie e debolezza muscolare, disturbi del ritmo ventricolare e allungamento dell'intervallo QT.
In caso di sovradosaggio acuto l'HCQ può indurre cardiomiopatie, scompenso cardiaco e aritmie gravi e può essere particolarmente pericolosa in condizioni di danno cardiaco o renale, come si osserva frequentemente nei pazienti con COVID-19.
In un commento pubblicato l'8 aprile su Circulation, si fa notare che i possibili effetti avversi cardiologici di HCQ e azitromicina in associazione non sono stati studiati e ci sono pochissimi dati sulla sicurezza di questa associazione; inoltre nei pazienti con forme gravi di COVID l'ipopotassiemia, l'ipomagnesiemia, la febbre e lo stato infiammatorio sono condizioni che possono aumentare il rischio di aritmie.
Anche le interazioni sono numerose, soprattutto con altri farmaci in grado di allungare l'intervallo QT, come l'azitromicina e altri macrolidi, neurolettici, antistaminici anti-H1, beta-bloccanti, alcuni calcioantagonisti e diversi altri.
Il 12 marzo in un expert consensus, autori cinesi scrivono che "il trattamento con clorochina dei pazienti con polmonite da coronavirus potrebbe migliorare la percentuale di successo terapeutico, ridurre la durata del ricovero e migliorare gli outcome del paziente".
Il 17 marzo l'AIFA ha autorizzato l'uso dell'HCQ per il trattamento (e non per la profilassi) dei pazienti con diagnosi di COVID-19, anche in regime domiciliare.
In un comunicato del 24 marzo, l'autorità regolatoria australiana (TGA) scrive che "date le limitate prove di efficacia nei malati di COVID-19 e per il rischio di effetti avversi rilevanti, in questo momento la TGA scoraggia fortemente l'uso dell'idrossiclorochina al di fuori delle sue attuali indicazioni e al di fuori di una sperimentazione clinica o in un ambiente ospedaliero controllato in pazienti gravemente compromessi".
A fine marzo anche la FDA ha autorizzato i medici alla prescrizione nei pazienti con COVID-19, nonostante gli ammonimenti dei consulenti scientifici che avvertivano che non esistono studi randomizzati e controllati che dimostrino la sicurezza dell'HCQ in questa popolazione di pazienti. In un comunicato l'agenzia ha riconosciuto che l'autorizzazione si basava su "limited in-vitro and anecdotal clinical data".
Il 3 aprile, una linea guida provvisoria della American Thoracic Society suggerisce di prendere in considerazione l'HCQ caso per caso, esclusivamente nei pazienti COVID ricoverati con polmonite, specificando che deve essere una decisione presa con il consenso informato del paziente e che le condizioni devono essere sufficientemente gravi da giustificare una terapia sperimentale.
A fronte di un'efficacia a dir poco incerta dell'HCQ nel trattamento dei pazienti con COVID-19, ci sono gli effetti collaterali certi del farmaco, che in questo contesto viene utilizzato a dosi relativamente alte.
I principali effetti avversi di clorochina e HCQ usata a breve termine sono: disturbi digestivi, cefalea, agitazione, psicosi, convulsioni, acufeni e disturbi dell'udito, rash cutanei, miopatie e debolezza muscolare, disturbi del ritmo ventricolare e allungamento dell'intervallo QT.
In caso di sovradosaggio acuto l'HCQ può indurre cardiomiopatie, scompenso cardiaco e aritmie gravi e può essere particolarmente pericolosa in condizioni di danno cardiaco o renale, come si osserva frequentemente nei pazienti con COVID-19.
In un commento pubblicato l'8 aprile su Circulation, si fa notare che i possibili effetti avversi cardiologici di HCQ e azitromicina in associazione non sono stati studiati e ci sono pochissimi dati sulla sicurezza di questa associazione; inoltre nei pazienti con forme gravi di COVID l'ipopotassiemia, l'ipomagnesiemia, la febbre e lo stato infiammatorio sono condizioni che possono aumentare il rischio di aritmie.
Anche le interazioni sono numerose, soprattutto con altri farmaci in grado di allungare l'intervallo QT, come l'azitromicina e altri macrolidi, neurolettici, antistaminici anti-H1, beta-bloccanti, alcuni calcioantagonisti e diversi altri.
In un commento della redazione di Prescrire a questa confusa ridda di dati, pubblicati in fretta e furia, e conclusioni affrettate, gli autori avvertono che "fino a quando non se ne saprà di più, l'ipotetica efficacia di questi trattamenti deve essere ben soppesata tenendo conto degli effetti negativi noti o prevedibili, per evitare di peggiorare ulteriormente le cose".
Chloroquine and hydroxychloroquine to treat COVID-19: between hope and caution
Clin Toxicol (Phila). 2020 Apr 2
Use of Hydroxychloroquine and Chloroquine During the COVID-19 Pandemic: What Every Clinician Should Know
Ann Intern Med. 2020 Mar 31
Efficacy of hydroxychloroquine in patients with COVID-19: results of a randomized clinical trial
Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial
Int J Antimicrob Agents. 2020 Mar 20
No Evidence of Rapid Antiviral Clearance or Clinical Benefit with the Combination of Hydroxychloroquine and Azithromycin in Patients with Severe COVID-19 Infection
Médecine et Maladies Infectieuses - Available online 30 March 2020
COVID‐19: Interim Guidance on Management Pending Empirical Evidence
American Thoracic Society, Updated April 3, 2020
Plaquenil - Scheda tecnica
AIFA
Covid-19: US gives emergency approval to hydroxychloroquine despite lack of evidence
BMJ 2020;369:m1335
Covid-19 and drug trials: what to make of the initial results?
Prescrire Int 2020 Mar 23
Covid-19 and hydroxychloroquine: uncertainties and unanswered questions
Prescrire Int 2020 Apr 2
Considerations for Drug Interactions on QTc in Exploratory COVID-19 (Coronavirus Disease 2019) Treatment
Circulation, April 8, 2020
Trattamento di COVID-19 con clorochina
Farmacovigilanza - 30 aprile 2020
______________________________________
Pubblicato: 09/04/2020 Aggiornato: 02/05/2020
Chloroquine and hydroxychloroquine to treat COVID-19: between hope and caution
Clin Toxicol (Phila). 2020 Apr 2
Use of Hydroxychloroquine and Chloroquine During the COVID-19 Pandemic: What Every Clinician Should Know
Ann Intern Med. 2020 Mar 31
Efficacy of hydroxychloroquine in patients with COVID-19: results of a randomized clinical trial
Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial
Int J Antimicrob Agents. 2020 Mar 20
No Evidence of Rapid Antiviral Clearance or Clinical Benefit with the Combination of Hydroxychloroquine and Azithromycin in Patients with Severe COVID-19 Infection
Médecine et Maladies Infectieuses - Available online 30 March 2020
COVID‐19: Interim Guidance on Management Pending Empirical Evidence
American Thoracic Society, Updated April 3, 2020
Plaquenil - Scheda tecnica
AIFA
Covid-19: US gives emergency approval to hydroxychloroquine despite lack of evidence
BMJ 2020;369:m1335
Covid-19 and drug trials: what to make of the initial results?
Prescrire Int 2020 Mar 23
Covid-19 and hydroxychloroquine: uncertainties and unanswered questions
Prescrire Int 2020 Apr 2
Considerations for Drug Interactions on QTc in Exploratory COVID-19 (Coronavirus Disease 2019) Treatment
Circulation, April 8, 2020
Trattamento di COVID-19 con clorochina
Farmacovigilanza - 30 aprile 2020
Gilberto Lacchia
Pubblicato: 09/04/2020 Aggiornato: 02/05/2020
Commenti
Posta un commento