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L’associazione nirmatrelvir/ritonavir a breve sarà disponibile per la dispensazione in farmacia. Può essere utilizzata in pazienti adulti, con sintomi da meno di 5 giorni, con almeno un fattore di rischio per COVID grave e senza necessità di ossigenoterapia.
L'associazione di nirmatrelvir + ritonavir (Paxlovid°) è indicata per il trattamento del COVID negli adulti che non necessitano di ossigenoterapia e che sono a rischio elevato di progressione a COVID grave.
Alcuni fattori di rischio aumentano il rischio di evoluzione in COVID grave: immunosoppressione; malattie cardio- o cerebrovascolari; diabete; obesità; pneumopatie croniche; neoplasie; insufficienza renale cronica; ipertensione arteriosa.
In vitro, nirmatrelvir inibisce la proteasi 3CLpro di SARS-CoV2: ciò impedisce l'elaborazione dei precursori poliproteici del virus e quindi inibisce la replicazione virale. Negli esseri umani, dopo la somministrazione orale, nirmatrelvir è ampiamente metabolizzato dall'isoenzima CYP3A4 del citocromo P450.
Il ritonavir non ha attività antivirale su SARS-CoV2 ma è un potente inibitore dell'isoenzima CYP3A4: è associato al nirmatrelvir per aumentare e prolungare la presenza di quest'ultimo nel sangue.
Gli studi clinici sono stati condotti quasi esclusivamente con l’associazione nirmatrelvir + ritonavir.
La valutazione clinica di nirmatrelvir + ritonavir si è basata principalmente su uno studio descritto in un post precedente (Farmaci anti-COVID orali: nirmatrelvir/ritonavir).
Lo studio, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo ha seguito 2246 adulti che avevano almeno un fattore di rischio per COVID grave, quasi tutti infettati dalla variante delta (98%) e non vaccinati.
L'endpoint primario del protocollo era una combinazione di ricovero per COVID o morte entro un mese. Questo endpoint si è verificato nello 0,8% dei pazienti nel braccio nirmatrelvir + ritonavir rispetto al 6,1% nel braccio placebo; nell'analisi ad interim su 1361 pazienti questa differenza era statisticamente significativa (p<0,0001).
Posologia e modalità di somministrazione
La terapia deve essere iniziata il prima possibile dopo la diagnosi di COVID ed entro 5 giorni dalla comparsa dei sintomi. In scheda tecnica si raccomanda il completamento dell’intero ciclo di trattamento di 5 giorni, anche se il paziente richiede il ricovero per progressione a COVID grave dopo l’inizio del trattamento.
Le compresse di nirmatrelvir, che in scheda tecnica viene identificato dalla sigla PF-07321332, e quella di ritonavir possono essere assunte con il cibo o lontano dai pasti.
Devono essere deglutite intere. Non ci sono dati sull’assunzione di compresse spezzettate e la scheda tecnica precisa che non vanno masticate, spezzate o frantumate.
Ogni confezione di nirmatrelvir + ritonavir contiene 5 blister. Ogni blister contiene le 6 compresse della dose giornaliera per un paziente con funzione renale normale o insufficienza renale lieve (eGFR >60).
Le compresse di nirmatrelvir sono rosa, ovali, con "PFE" impresso su un lato e "3CL" sull'altro. Le compresse di ritonavir sono bianche, con "H" su un lato e "R9" sull'altro.
Il dosaggio raccomandato è 300 mg di nirmatrelvir (due compresse da 150 mg) e 100 mg di ritonavir (una compressa da 100 mg), assunti insieme per via orale, ogni 12 ore, per 5 giorni.
Se si dimentica una dose entro 8 ore dall’orario di assunzione abituale questa va assunta prima possibile. Se sono trascorse più di 8 ore, non deve essere assunta la dose dimenticata ma solo la dose successiva secondo l’orario previsto.
Effetti avversi
Gli effetti avversi del nirmatrelvir da solo sono stati studiati poco. Uno studio sulle scimmie ha evidenziato un aumento del rischio di ipertensione arteriosa e di bradicardia.
Il ritonavir è usato dal 1996 come inibitore delle proteasi nell'infezione da HIV e inibitore dell'isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 nel trattamento a lungo termine.
I suoi effetti avversi sono numerosi, tra cui:
Interazioni farmacologiche
Ritonavir è un potente inibitore dell'isoenzima CYP3A4, ma inibisce anche gli isoenzimi CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2E1 e la glicoproteina P. È invece un induttore di diversi isoenzimi (CYP1A2 e CYP 2C19), glicoproteina P e glucuronidasi. Il ritonavir è un substrato della glicoproteina P.
In vitro, nirmatrelvir sembra essere un induttore di CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 e CYP2C9 e inibitore di CYP3A4, glicoproteina P, polipeptidi di trasporto degli anioni organici (OATP) e trasportatori di cationi organici (OCT).
L’associazione di nirmatrelvir + ritonavir, in termini di interazioni, è la risultante di questi effetti multipli e talvolta contraddittori.
In considerazione dei rischi di interazioni gravi e a volte fatali (come con la colchicina), o che potrebbero portare al fallimento della terapia, l'EMA e la FDA hanno raccomandato di non utilizzare contemporaneamente l'associazione nirmatrelvir + ritonavir con diverse decine di farmaci molto eterogenei, quali: amiodarone, warfarin, rivaroxaban, carbamazepina, amlodipina, iperico, simvastatina, etinilestradiolo, fentanyl, clorazepato, prednisone.
Dato il rischio di una ridotta efficacia contraccettiva degli estroprogestinici, alle donne va consigliato l'uso del preservativo come misura precauzionale durante il trattamento e nel successivo ciclo dopo la fine della terapia.
In scheda tecnica si trova una tabella con un lungo elenco di farmaci con informazioni su interazioni potenzialmente significative o controindicazioni all’associazione.
Sul Drug interaction checker dell’Università di Liverpool è possibile verificare le interazioni del ritonavir. Il servizio valuta la gravità dell'interazione (No interaction expected, Potential itneraction, Do not coadminister) e suggerisce alternative.
Insufficienza renale - Nirmatrelvir (in associazione con ritonavir) viene eliminato principalmente per via renale.
Un piccolo studio su 20 pazienti con insufficienza renale (e 10 controlli con funzione renale normale) ha mostrato concentrazioni plasmatiche di nirmatrelvir maggiori in caso di ridotta filtrazione glomerulare. Con GFR <30 ml/min, l'esposizione al nirmatrelvir è risultata da 2 a 3 volte maggiore.
La scheda tecnica raccomanda una riduzione posologica nella compromissione renale moderata (eGFR 30-60 ml/min): 1 compressa da 150 mg di nirmatrelvir + 1 compressa da 100 mg di ritonavir ogni 12 ore (invece di 300 mg + 100 mg ogni 12 ore).
La terapia è invece controindicata nell'insufficienza renale grave (eGFR <30 ml/min).
Nello studio di registrazione il GFR è stato calcolato utilizzando la formula CKD-EPI.
I blister non sono stati progettati per adattarsi in modo chiaro al dosaggio di nirmatrelvir raccomandato nei pazienti con insufficienza renale moderata. Questi pazienti dovrebbero assumere solo 2 delle 4 compresse di nirmatrelvir contenute nel blister giornaliero, oltre alle 2 compresse di ritonavir.
È prudente verificare che il paziente abbia compreso bene le modalità di assunzione ed elimini le compresse in eccesso. La scheda tecnica contiene un riquadro con un’avvertenza in grassetto a questo proposito.
Uso in gravidanza - Gli studi sui ratti non hanno dimostrato effetti teratogeni del nirmatrelvir. In circa 3400 neonati esposti durante il primo trimestre di gravidanza a ritonavir non ci sono state evidenze di effetti teratogeni.
Le gravide, tuttavia, non sono state incluse nella sperimentazione sui pazienti con COVID precoce e il trattamento non è raccomandato nelle donne in gravidanza.
Modalità di prescrizione
Da fine aprile Paxlovid° dovrebbe essere dispensabile in farmacia, con ricetta non ripetibile e in modalità “distribuzione per conto” (DPC).
La prescrizione da parte del MMG avverrà con la compilazione di un piano terapeutico. Inizialmente come piano terapeutico cartaceo, ma dal 3 maggio è stato informatizzato sul sistema TS ed è di rapida compilazione.
Il modulo del piano terapeutico (link qui sotto) è un ausilio per verificare le condizioni di prescrivibilità del farmaco.
Prevede che siano soddisfatte una serie di condizioni:
L'associazione di nirmatrelvir + ritonavir (Paxlovid°) è indicata per il trattamento del COVID negli adulti che non necessitano di ossigenoterapia e che sono a rischio elevato di progressione a COVID grave.
Alcuni fattori di rischio aumentano il rischio di evoluzione in COVID grave: immunosoppressione; malattie cardio- o cerebrovascolari; diabete; obesità; pneumopatie croniche; neoplasie; insufficienza renale cronica; ipertensione arteriosa.
In vitro, nirmatrelvir inibisce la proteasi 3CLpro di SARS-CoV2: ciò impedisce l'elaborazione dei precursori poliproteici del virus e quindi inibisce la replicazione virale. Negli esseri umani, dopo la somministrazione orale, nirmatrelvir è ampiamente metabolizzato dall'isoenzima CYP3A4 del citocromo P450.
Il ritonavir non ha attività antivirale su SARS-CoV2 ma è un potente inibitore dell'isoenzima CYP3A4: è associato al nirmatrelvir per aumentare e prolungare la presenza di quest'ultimo nel sangue.
Gli studi clinici sono stati condotti quasi esclusivamente con l’associazione nirmatrelvir + ritonavir.
La valutazione clinica di nirmatrelvir + ritonavir si è basata principalmente su uno studio descritto in un post precedente (Farmaci anti-COVID orali: nirmatrelvir/ritonavir).
Lo studio, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo ha seguito 2246 adulti che avevano almeno un fattore di rischio per COVID grave, quasi tutti infettati dalla variante delta (98%) e non vaccinati.
L'endpoint primario del protocollo era una combinazione di ricovero per COVID o morte entro un mese. Questo endpoint si è verificato nello 0,8% dei pazienti nel braccio nirmatrelvir + ritonavir rispetto al 6,1% nel braccio placebo; nell'analisi ad interim su 1361 pazienti questa differenza era statisticamente significativa (p<0,0001).
Posologia e modalità di somministrazione
La terapia deve essere iniziata il prima possibile dopo la diagnosi di COVID ed entro 5 giorni dalla comparsa dei sintomi. In scheda tecnica si raccomanda il completamento dell’intero ciclo di trattamento di 5 giorni, anche se il paziente richiede il ricovero per progressione a COVID grave dopo l’inizio del trattamento.
Le compresse di nirmatrelvir, che in scheda tecnica viene identificato dalla sigla PF-07321332, e quella di ritonavir possono essere assunte con il cibo o lontano dai pasti.
Devono essere deglutite intere. Non ci sono dati sull’assunzione di compresse spezzettate e la scheda tecnica precisa che non vanno masticate, spezzate o frantumate.
Ogni confezione di nirmatrelvir + ritonavir contiene 5 blister. Ogni blister contiene le 6 compresse della dose giornaliera per un paziente con funzione renale normale o insufficienza renale lieve (eGFR >60).
Le compresse di nirmatrelvir sono rosa, ovali, con "PFE" impresso su un lato e "3CL" sull'altro. Le compresse di ritonavir sono bianche, con "H" su un lato e "R9" sull'altro.
Il dosaggio raccomandato è 300 mg di nirmatrelvir (due compresse da 150 mg) e 100 mg di ritonavir (una compressa da 100 mg), assunti insieme per via orale, ogni 12 ore, per 5 giorni.
Se si dimentica una dose entro 8 ore dall’orario di assunzione abituale questa va assunta prima possibile. Se sono trascorse più di 8 ore, non deve essere assunta la dose dimenticata ma solo la dose successiva secondo l’orario previsto.
Effetti avversi
Gli effetti avversi del nirmatrelvir da solo sono stati studiati poco. Uno studio sulle scimmie ha evidenziato un aumento del rischio di ipertensione arteriosa e di bradicardia.
Il ritonavir è usato dal 1996 come inibitore delle proteasi nell'infezione da HIV e inibitore dell'isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 nel trattamento a lungo termine.
I suoi effetti avversi sono numerosi, tra cui:
- disturbi digestivi (nausea, vomito, diarrea, disgeusia, anoressia);
- iperglicemia;
- miopatie;
- eruzioni cutanee tra cui sindrome di Stevens-Johnson;
- reazioni allergiche;
- alterazioni elettrocardiografiche, come allungamento dell’intervallo PR e rari blocchi atrioventricolari.
Interazioni farmacologiche
Ritonavir è un potente inibitore dell'isoenzima CYP3A4, ma inibisce anche gli isoenzimi CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2E1 e la glicoproteina P. È invece un induttore di diversi isoenzimi (CYP1A2 e CYP 2C19), glicoproteina P e glucuronidasi. Il ritonavir è un substrato della glicoproteina P.
In vitro, nirmatrelvir sembra essere un induttore di CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 e CYP2C9 e inibitore di CYP3A4, glicoproteina P, polipeptidi di trasporto degli anioni organici (OATP) e trasportatori di cationi organici (OCT).
L’associazione di nirmatrelvir + ritonavir, in termini di interazioni, è la risultante di questi effetti multipli e talvolta contraddittori.
In considerazione dei rischi di interazioni gravi e a volte fatali (come con la colchicina), o che potrebbero portare al fallimento della terapia, l'EMA e la FDA hanno raccomandato di non utilizzare contemporaneamente l'associazione nirmatrelvir + ritonavir con diverse decine di farmaci molto eterogenei, quali: amiodarone, warfarin, rivaroxaban, carbamazepina, amlodipina, iperico, simvastatina, etinilestradiolo, fentanyl, clorazepato, prednisone.
Dato il rischio di una ridotta efficacia contraccettiva degli estroprogestinici, alle donne va consigliato l'uso del preservativo come misura precauzionale durante il trattamento e nel successivo ciclo dopo la fine della terapia.
In scheda tecnica si trova una tabella con un lungo elenco di farmaci con informazioni su interazioni potenzialmente significative o controindicazioni all’associazione.
Sul Drug interaction checker dell’Università di Liverpool è possibile verificare le interazioni del ritonavir. Il servizio valuta la gravità dell'interazione (No interaction expected, Potential itneraction, Do not coadminister) e suggerisce alternative.
Insufficienza renale - Nirmatrelvir (in associazione con ritonavir) viene eliminato principalmente per via renale.
Un piccolo studio su 20 pazienti con insufficienza renale (e 10 controlli con funzione renale normale) ha mostrato concentrazioni plasmatiche di nirmatrelvir maggiori in caso di ridotta filtrazione glomerulare. Con GFR <30 ml/min, l'esposizione al nirmatrelvir è risultata da 2 a 3 volte maggiore.
La scheda tecnica raccomanda una riduzione posologica nella compromissione renale moderata (eGFR 30-60 ml/min): 1 compressa da 150 mg di nirmatrelvir + 1 compressa da 100 mg di ritonavir ogni 12 ore (invece di 300 mg + 100 mg ogni 12 ore).
La terapia è invece controindicata nell'insufficienza renale grave (eGFR <30 ml/min).
Nello studio di registrazione il GFR è stato calcolato utilizzando la formula CKD-EPI.
I blister non sono stati progettati per adattarsi in modo chiaro al dosaggio di nirmatrelvir raccomandato nei pazienti con insufficienza renale moderata. Questi pazienti dovrebbero assumere solo 2 delle 4 compresse di nirmatrelvir contenute nel blister giornaliero, oltre alle 2 compresse di ritonavir.
È prudente verificare che il paziente abbia compreso bene le modalità di assunzione ed elimini le compresse in eccesso. La scheda tecnica contiene un riquadro con un’avvertenza in grassetto a questo proposito.
Uso in gravidanza - Gli studi sui ratti non hanno dimostrato effetti teratogeni del nirmatrelvir. In circa 3400 neonati esposti durante il primo trimestre di gravidanza a ritonavir non ci sono state evidenze di effetti teratogeni.
Le gravide, tuttavia, non sono state incluse nella sperimentazione sui pazienti con COVID precoce e il trattamento non è raccomandato nelle donne in gravidanza.
Modalità di prescrizione
Da fine aprile Paxlovid° dovrebbe essere dispensabile in farmacia, con ricetta non ripetibile e in modalità “distribuzione per conto” (DPC).
La prescrizione da parte del MMG avverrà con la compilazione di un piano terapeutico. Inizialmente come piano terapeutico cartaceo, ma dal 3 maggio è stato informatizzato sul sistema TS ed è di rapida compilazione.
Il modulo del piano terapeutico (link qui sotto) è un ausilio per verificare le condizioni di prescrivibilità del farmaco.
Prevede che siano soddisfatte una serie di condizioni:
- età >18 anni;
- eGFR>30 mL/min;
- test molecolare/antigenico positivo per SARS-COV2;
- esordio di eventuali sintomi da meno di 5 giorni;
- soggetto non ricoverato per COVID;
- soggetto che non utilizza ossigenoterapia per COVID, oppure, se la utilizza per altre patologie, non deve richiedere una aumento del flusso;
- soggetto senza epatopatia grave (Classe Child-Pugh A-B);
- presenza di almeno un fattore di rischio: malattia oncologica/oncoematologica in fase attiva, insufficienza renale cronica, BPCO grave, immunodeficienza primaria o acquisita, BMI >30, malattia cardiovascolare grave (scompenso cardiaco, malattia coronarica, cardiomiopatia), diabete non compensato (HbA1c>9.0%) o con complicanze croniche.
Si tratta di un medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale: agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta.
Oral Nirmatrelvir for High-Risk, Nonhospitalized Adults with Covid-19
N Engl J Med 2022; 386:1397-1408
Nirmatrelvir for High-Risk Covid-19 Outpatients
NEJM Quick Take - Video 2:12'
Nirmatrelvir + ritonavir (Paxlovid°) et covid-19
La revue Prescrire • Avril 2022 • Tome 42 N° 462 • Page 245
Antivirale mittel für die frühtherapie bei covid-19?
arznei-telegramm 2022; 53: 1-5
PAXLOVID° - Scheda tecnica
Banca dati AIFA
PAXLOVID° - Piano Terapeutico
AIFA
Gilberto Lacchia - Pubblicato 24/04/2022 - Aggiornato 04/05/2022
Oral Nirmatrelvir for High-Risk, Nonhospitalized Adults with Covid-19
N Engl J Med 2022; 386:1397-1408
Nirmatrelvir for High-Risk Covid-19 Outpatients
NEJM Quick Take - Video 2:12'
Nirmatrelvir + ritonavir (Paxlovid°) et covid-19
La revue Prescrire • Avril 2022 • Tome 42 N° 462 • Page 245
Antivirale mittel für die frühtherapie bei covid-19?
arznei-telegramm 2022; 53: 1-5
PAXLOVID° - Scheda tecnica
Banca dati AIFA
PAXLOVID° - Piano Terapeutico
AIFA
Gilberto Lacchia - Pubblicato 24/04/2022 - Aggiornato 04/05/2022
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