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La gammopatia di significato indeterminato è frequente nella popolazione generale. Si tratta di una condizione preneoplastica che può evolvere in una neoplasia ematologica, come il mieloma multiplo. Il medico di medicina generale ha un ruolo importante nella diagnosi e nel follow-up.
La gammopatia monoclonale a significato indeterminato (MGUS) è una patologia comune delle plasmacellule, caratterizzata da un rischio permanente di trasformazione in neoplasia ematologica, soprattutto mieloma multiplo.
È definita dalla presenza nel siero di una proteina monoclonale (proteina M) a concentrazione <3 g/dL, <10% di plasmacellule monoclonali nel midollo osseo e assenza di danno d’organo causato dal processo proliferativo (lesioni ossee litiche, anemia, ipercalcemia, insufficienza renale, iperviscosità plasmatica).
I pazienti con MGUS sono di solito identificati dal medico di famiglia, spesso durante accertamenti richiesti per altri problemi. La MGUS ha una prevalenza del 3% in soggetti con età >50 anni e ~5% oltre i 70 anni. È due volte più comune in persone di origine africana rispetto ai caucasici, e più comune negli uomini che nelle donne.
Il tracciato elettroforetico evidenzia un picco monoclonale (cioè prodotto da un’unica popolazione cellulare) che nella maggior parte dei casi è nella regione gamma.
Grazie all’immunofissazione, è possibile tipizzare il tipo di immunoglobulina prodotta in eccesso.
Esistono tre sottotipi di MGUS:
La gammopatia monoclonale a significato indeterminato (MGUS) è una patologia comune delle plasmacellule, caratterizzata da un rischio permanente di trasformazione in neoplasia ematologica, soprattutto mieloma multiplo.
È definita dalla presenza nel siero di una proteina monoclonale (proteina M) a concentrazione <3 g/dL, <10% di plasmacellule monoclonali nel midollo osseo e assenza di danno d’organo causato dal processo proliferativo (lesioni ossee litiche, anemia, ipercalcemia, insufficienza renale, iperviscosità plasmatica).
I pazienti con MGUS sono di solito identificati dal medico di famiglia, spesso durante accertamenti richiesti per altri problemi. La MGUS ha una prevalenza del 3% in soggetti con età >50 anni e ~5% oltre i 70 anni. È due volte più comune in persone di origine africana rispetto ai caucasici, e più comune negli uomini che nelle donne.
Il tracciato elettroforetico evidenzia un picco monoclonale (cioè prodotto da un’unica popolazione cellulare) che nella maggior parte dei casi è nella regione gamma.
Grazie all’immunofissazione, è possibile tipizzare il tipo di immunoglobulina prodotta in eccesso.
Esistono tre sottotipi di MGUS:
- MGUS non IgM (IgA, IgD, IgE o IgG)
- MGUS IgM
- MGUS a catene leggere
La MGUS IgM è associata a un aumento del rischio di progressione in una patologia linfoproliferativa cronica (macroglobulinemia di Waldeström, leucemia linfoide cronica).
La MGUS non IgM e a catene leggere comportano un maggior rischio (20-30% dei casi) di progressione a mieloma multiplo.
Al momento della diagnosi non è possibile prevedere l’evoluzione clinica. Più del 50% dei pazienti muore per cause non correlabili alla MGUS.
Nella MGUS, le plasmacellule anormali nel midollo osseo rilasciano una paraproteina monoclonale (M) anomala, in una quantità che può essere rilevata con immunofissazione del siero e/o delle urine.
Le proteine M sono ulteriormente raggruppate in catene pesanti e leggere: cinque tipi di catene pesanti (IgG, IgA, IgD, IgM e IgE) e due tipi di catene leggere (kappa e lambda).
L'elettroforesi delle proteine sieriche andrebbe richiesta quando si sospetta un problema legato alla proteina M (p.es. dolore osseo inspiegabile, anemia, ipercalcemia o insufficienza renale) o quando altri esami fanno supporre la presenza della proteina M (p.es. aumento della viscosità plasmatica o della VES, aumento delle proteine totali o delle immunoglobuline e riduzione di una o più classi di immunoglobuline).
Diagnosi differenziale - Vanno esclusi principalmente il mieloma multiplo, la macroglobulinemia di Waldeström e l’amiloidosi AL.
Dolori/lesioni ossee, anemia inspiegabile o alterazioni della funzione renale suggeriscono il mieloma. Linfoadenopatia o splenomegalia con paraproteina IgM suggeriscono il Waldeström.
Dopo aver diagnosticato una MGUS è necessario identificare i pazienti ad alto rischio di progressione e seguirli negli anni. Nello stesso tempo va evitata la richiesta di numerose indagini diagnostiche inutili nei pazienti a basso rischio.
Non ci sono evidenze chiare sulla migliore pratica clinica.
Le linee guida indicano:
- anamnesi: febbre, dolore osseo, sudorazione notturna, calo ponderale, alterazioni sensoriali di tipo neuropatico (tunnel carpale, neuropatia periferica).
- esame obiettivo: linfoadenopatia, epatosplenomegalia, neuropatia o insufficienza cardiaca.
- ematochimici di primo livello: emocromo completo, calcemia, funzionalità renale, elettroliti, funzionalità epatica, proteine urinarie, dosaggio delle catene leggere libere e della proteinuria di Bence-Jones.
I pazienti con MGUS progrediscono verso un disordine proliferativo sintomatico plasmacellulare o linfoproliferativo con una percentuale dell'1% all'anno. Non esistono parametri isolati che permettono di stabilire se un paziente avrà un decorso clinico benigno o meno.
I livelli di rischio sono determinati dai livelli di proteina M (bassi livelli indicano un rischio minore), dalla presenza di IgG di tipo M (l'assenza indica un rischio minore) e dal rapporto catene pesanti/catene leggere (un valore basso indica un rischio minore).
Per la stratificazione si valutano tre fattori di rischio.
- Proteina M ≥1,5 g/L;
- MGUS Non-IgG
- Rapporto tra catene leggere alterato (p.es. rapporto kappa/lambda <0.26 o >1.65)
- 3 fattori di rischio: 58% (alto rischio)
- 2 fattori di rischio: 37 % (alto rischio intermedio)
- 1 fattore di rischio 21% (basso rischio intermedio)
- Nessun fattore di rischio 5% (basso rischio)
Durante il follow-up è importante valutare la comparsa di segni e sintomi di progressione che suggeriscono lo sviluppo di mieloma, malattia linfoproliferativa o amiloidosi AL:
- Mieloma: iperCalcemia, insufficienza Renale, Anemia e dolore osseo/lesioni litiche (Bone); acronimo CRAB.
- Malattia linfoproliferativa: linfadenopatie, pancitopenia, epatosplenomegalia, sudorazioni notturne e calo ponderale non spiegabile.
- Amiloidosi AL: sindrome del tunnel carpale, neuropatia, macroglossia, insufficienza cardiaca e sindrome nefrosica.
Per il follow-up gli ematochimici dovrebbero comprendere:
- emocromo completo,
- funzionalità renale,
- elettroliti,
- funzionalità epatica,
- calcemia.
Nei casi in cui si sospetta una amiloidosi, qualche autore suggerisce di includere l’NT-proBNP negli ematochimici.
Nei soggetti a basso rischio, si consiglia la valutazione degli ematochimici nel primo anno ogni 4 mesi. Se sono stabili nell’arco di un anno e non ci sono segni o sintomi di progressione, la frequenza dei controlli può essere ridotta a due volte all’anno e poi annualmente.
Il monitoraggio nei gruppi a rischio più elevato richiede un follow-up ogni 3-4 mesi. L'evoluzione da MGUS a mieloma multiplo può essere improvvisa. Ai pazienti va consigliato di richiedere una valutazione medica tempestiva se si presentano sintomi clinici.
Diagnosis of monoclonal gammopathy of undetermined significance
UpToDate - Topic last updated: Apr 26, 2021.
Clinical course and management of monoclonal gammopathy of undetermined significance
UpToDate - Topic last updated: Sep 10, 2021
Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance
InnovAiT, 2021, July 25, 2021
Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance
Oxford Handbook of Clinical Haematology; 4th ed. 2015, pagg. 328-331
Gilberto Lacchia - Pubblicato 06/12/2021 - Aggiornato 06/12/2021
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