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È il primo polipeptide orale associato a SNAC approvato in Unione Europea. È efficace nella riduzione dell’Hb1Ac e del peso corporeo, ma non ha dimostrato la riduzione delle complicanze cardiovascolari osservata con la semaglutide iniettiva. Ha inoltre problemi di biodisponibilità che rendono l’assunzione poco pratica.
La semaglutide, un agonista dei recettori GLP-1, è stata approvata nel 2019 nell'Unione Europea come soluzione per iniezione sottocutanea settimanale. Più recentemente, è stata approvata una forma in compresse per via orale (Rybelsus°).
Come per la maggior parte dei peptidi, la biodisponibilità orale della semaglutide è bassa. Per questo motivo, in ogni compressa vengono aggiunti 300 mg di salcaprozato di sodio (SNAC) per aumentare l'assorbimento intestinale.
Rybelsus° è il primo prodotto farmaceutico contenente SNAC autorizzato nell'Unione Europea.
La semaglutide orale è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio cieco, su 711 pazienti con diabete di tipo 2 confrontandola con liraglutide sottocutanea (dose target: 1,8 mg/d) e rispetto a placebo in associazione a metformina.
Al basale, i livelli di HbA1c erano in media dell'8%. Dopo 52 settimane, la diminuzione dell'HbA1c era di circa l'1% nei gruppi semaglutide e liraglutide. La perdita di peso è stata in media di 4,3 kg nel gruppo semaglutide rispetto a 3 kg nel gruppo liraglutide (differenza statisticamente significativa).
Uno studio randomizzato, in doppio cieco, su semaglutide orale rispetto a placebo (PIONEER 6), associata ad altri ipoglicemizzanti (più comunemente metformina o sulfaniluree e/o insulina), ha incluso 3183 pazienti ad alto rischio cardiovascolare, con un'emoglobina glicata media di 8,2% ed età media di 66 anni.
Dopo un follow-up mediano di 16 mesi l'incidenza di eventi cardiovascolari maggiori (decessi cardiovascolari, infarto miocardico non fatale e ictus non fatale) è risultata simile in entrambi i gruppi.
La semaglutide, un agonista dei recettori GLP-1, è stata approvata nel 2019 nell'Unione Europea come soluzione per iniezione sottocutanea settimanale. Più recentemente, è stata approvata una forma in compresse per via orale (Rybelsus°).
Come per la maggior parte dei peptidi, la biodisponibilità orale della semaglutide è bassa. Per questo motivo, in ogni compressa vengono aggiunti 300 mg di salcaprozato di sodio (SNAC) per aumentare l'assorbimento intestinale.
Rybelsus° è il primo prodotto farmaceutico contenente SNAC autorizzato nell'Unione Europea.
La semaglutide orale è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio cieco, su 711 pazienti con diabete di tipo 2 confrontandola con liraglutide sottocutanea (dose target: 1,8 mg/d) e rispetto a placebo in associazione a metformina.
Al basale, i livelli di HbA1c erano in media dell'8%. Dopo 52 settimane, la diminuzione dell'HbA1c era di circa l'1% nei gruppi semaglutide e liraglutide. La perdita di peso è stata in media di 4,3 kg nel gruppo semaglutide rispetto a 3 kg nel gruppo liraglutide (differenza statisticamente significativa).
Uno studio randomizzato, in doppio cieco, su semaglutide orale rispetto a placebo (PIONEER 6), associata ad altri ipoglicemizzanti (più comunemente metformina o sulfaniluree e/o insulina), ha incluso 3183 pazienti ad alto rischio cardiovascolare, con un'emoglobina glicata media di 8,2% ed età media di 66 anni.
Dopo un follow-up mediano di 16 mesi l'incidenza di eventi cardiovascolari maggiori (decessi cardiovascolari, infarto miocardico non fatale e ictus non fatale) è risultata simile in entrambi i gruppi.
A livello di rischio cardiovascolare, lo studio PIONEER 6 ha quindi dimostrato una non inferiorità della semaglutide orale rispetto al placebo, ma non la superiorità . Ciò depone a sfavore della semaglutide orale rispetto ad altri agonisti GLP-1 iniettivi, che si sono dimostrati in grado di ridurre il rischio cardiovascolare in pazienti simili.
I risultati di un altro studio con semaglutide orale rispetto a placebo (SOUL) sono attesi nel 2024.
Effetti avversi
Il profilo degli eventi avversi degli agonisti del recettore GLP-1 comprende:
- disturbi digestivi (nausea, vomito, diarrea),
- occlusioni intestinali,
- insufficienza renale,
- perdita di peso eccessiva,
- calcoli biliari,
- pancreatite.
Negli studi sugli animali il salcaprozato di sodio ha provocato acidosi lattica.
Negli studi rispetto al placebo, gli effetti avversi della semaglutide orale sono stati soprattutto disturbi digestivi dose-dipendenti (nausea, vomito, diarrea, stipsi): sono stati segnalati nel 41% dei pazienti che hanno assunto 14 mg/d, 32% con 7 mg/d e 21% dei pazienti del gruppo placebo.
Questi effetti avversi hanno portato a un maggior numero di interruzioni della terapia nei gruppi con semaglutide.
Nello studio di confronto con liraglutide sono stati segnalati eventi avversi nell'80% dei pazienti del gruppo semaglutide rispetto al 74% del gruppo liraglutide. La differenza era soprattutto negli eventi avversi digestivi.
È stato anche ipotizzato un aumento del rischio di retinopatia diabetica con semaglutide.
Nonostante l'esclusione dei pazienti con retinopatia diabetica proliferativa o maculopatia, la retinopatia diabetica è stata segnalata più frequentemente come evento avverso nei gruppi semaglutide rispetto ai gruppi placebo: nel 3,8% dei pazienti rispetto al 2,9% dei pazienti negli studi che valutavano l'effetto di semaglutide sulla emoglobina glicata e nel 7,1% dei pazienti rispetto al 6,3% nello studio PIONEER 6.
Sono stati segnalati 6 casi di acidosi lattica (3 gravi) in pazienti che assumevano semaglutide orale. Tutti i pazienti presentavano altri fattori di rischio per l'acidosi lattica (polmonite, insufficienza renale acuta, sepsi).
Farmacocinetica
Nonostante la presenza dello SNAC, la biodisponibilità orale di semaglutide rimane bassa (~1%).
La variabilità di questa biodisponibilità è elevata, con variazioni dell'effetto ipoglicemizzante da paziente a paziente e anche nello stesso paziente.
L'assorbimento è ridotto quando semaglutide viene assunta con alimenti, grandi volumi di acqua (più di mezzo bicchiere) o altri farmaci orali. Al contrario, il digiuno prolungato aumenta l’assorbimento, con aumento del rischio di ipoglicemia.
La scheda tecnica italiana precisa che:
“Questo medicinale deve essere assunto a stomaco vuoto a qualunque ora del giorno.
Deve essere deglutito intero con un sorso d’acqua (fino a mezzo bicchiere d’acqua equivalente a 120 mL). Le compresse non devono essere suddivise, frantumate o masticate perché non è noto se questo influisca sull’assorbimento di semaglutide.
I pazienti devono attendere almeno 30 minuti prima di mangiare o bere o assumere altri medicinali orali. Un’attesa inferiore a 30 minuti riduce l’assorbimento di semaglutide.”
Nella sua revisione, la rivista The Medical Letter precisa che attendere più di 30 minuti prima di mangiare potrebbe migliorare ulteriormente l'assorbimento.
Si raccomanda che una compressa da 14 mg non venga sostituita da due compresse da 7 mg: ciò raddoppierebbe l'assunzione di SNAC (che ha la stessa dose nelle compresse di qualsiasi dosaggio) e potrebbe alterare la biodisponibilità .
Semaglutide è sensibile a luce e umidità , quindi è meglio evitare di togliere le compresse dai blister e metterle in un portapillole.
Il salcaprozato di sodio può aumentare l'assorbimento gastrico di altri farmaci: è stato segnalato un aumento dell'assorbimento di levotiroxina, se associata alle compresse di semaglutide.
La variabilità di questa biodisponibilità è elevata, con variazioni dell'effetto ipoglicemizzante da paziente a paziente e anche nello stesso paziente.
L'assorbimento è ridotto quando semaglutide viene assunta con alimenti, grandi volumi di acqua (più di mezzo bicchiere) o altri farmaci orali. Al contrario, il digiuno prolungato aumenta l’assorbimento, con aumento del rischio di ipoglicemia.
La scheda tecnica italiana precisa che:
“Questo medicinale deve essere assunto a stomaco vuoto a qualunque ora del giorno.
Deve essere deglutito intero con un sorso d’acqua (fino a mezzo bicchiere d’acqua equivalente a 120 mL). Le compresse non devono essere suddivise, frantumate o masticate perché non è noto se questo influisca sull’assorbimento di semaglutide.
I pazienti devono attendere almeno 30 minuti prima di mangiare o bere o assumere altri medicinali orali. Un’attesa inferiore a 30 minuti riduce l’assorbimento di semaglutide.”
Nella sua revisione, la rivista The Medical Letter precisa che attendere più di 30 minuti prima di mangiare potrebbe migliorare ulteriormente l'assorbimento.
Si raccomanda che una compressa da 14 mg non venga sostituita da due compresse da 7 mg: ciò raddoppierebbe l'assunzione di SNAC (che ha la stessa dose nelle compresse di qualsiasi dosaggio) e potrebbe alterare la biodisponibilità .
Semaglutide è sensibile a luce e umidità , quindi è meglio evitare di togliere le compresse dai blister e metterle in un portapillole.
Il salcaprozato di sodio può aumentare l'assorbimento gastrico di altri farmaci: è stato segnalato un aumento dell'assorbimento di levotiroxina, se associata alle compresse di semaglutide.
In Francia, i dati sulla valutazione della semaglutide orale nel diabete di tipo 2 sono stati analizzati dalla commissione per la trasparenza dell'Haute Autorité de Santé (HAS, l'AIFA francese).
La conclusione della commissione è stata quella di non autorizzare il rimborso del farmaco.
"Considerati: [...]
In pratica - La semaglutide orale ha il vantaggio di evitare le iniezioni sottocutanee, ma la variabilità dell'assorbimento intestinale richiede un’assunzione rigorosa, come da scheda tecnica.
Fino a oggi la forma orale non ha dimostrato un effetto positivo sul rischio cardiovascolare, come la forma sottocutanea. I dati sull'incidenza di retinopatie, inoltre, non sono tranquillizzanti.
Al momento, i consulenti della rivista Prescrire, come agonista del recettore GLP-1, considerano la liraglutide una scelta migliore, nonostante la somministrazione iniettiva.
Oral semaglutide (Rybelsus°). More uncertainty than with subcutaneous liraglutide
Prescrire International 2021;30(227):148-150
Oral semaglutide (Rybelsus) for type 2 diabetes.
Med Lett Drugs Ther. 2019 Oct 21;61(1583):166-168
Rybelsus
AIFA - Scheda tecnica
A new era for oral peptides: SNAC and the development of oral semaglutide for the treatment of type 2 diabetes.
Rev Endocr Metab Disord. 2022 Oct;23(5):979-994
Oral semaglutide in type 2 diabetes.
J Diabetes Complications. 2020 Apr;34(4):107520
Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes.
N Engl J Med. 2019 Aug 29;381(9):841-851
A Heart Disease Study of Semaglutide in Patients With Type 2 Diabetes (SOUL)
ClinicalTrials.gov
Gilberto Lacchia - Pubblicato 04/05/2023 - Aggiornato 04/05/2023
La conclusione della commissione è stata quella di non autorizzare il rimborso del farmaco.
"Considerati: [...]
- la mancanza di dimostrazione di superiorità di semaglutide orale rispetto al placebo sugli endpoint cardiovascolari nello studio PIONEER 6, che contrasta con i risultati positivi ottenuti con altri antidiabetici appartenenti alla stessa o a un'altra classe terapeutica [...],
- i risultati degli altri studi clinici che si concentrano solo su un endpoint biologico intermedio, come la variazione dell'HbA1c [...],
- l'assenza di studi di confronto con la semaglutide sottocutanea sugli endpoint cardiovascolari [...],
- il fatto che il farmaco deve essere assunto lontano dai pasti, il che non favorisce una buona compliance al trattamento,
In pratica - La semaglutide orale ha il vantaggio di evitare le iniezioni sottocutanee, ma la variabilità dell'assorbimento intestinale richiede un’assunzione rigorosa, come da scheda tecnica.
Fino a oggi la forma orale non ha dimostrato un effetto positivo sul rischio cardiovascolare, come la forma sottocutanea. I dati sull'incidenza di retinopatie, inoltre, non sono tranquillizzanti.
Al momento, i consulenti della rivista Prescrire, come agonista del recettore GLP-1, considerano la liraglutide una scelta migliore, nonostante la somministrazione iniettiva.
Oral semaglutide (Rybelsus°). More uncertainty than with subcutaneous liraglutide
Prescrire International 2021;30(227):148-150
Oral semaglutide (Rybelsus) for type 2 diabetes.
Med Lett Drugs Ther. 2019 Oct 21;61(1583):166-168
Rybelsus
AIFA - Scheda tecnica
A new era for oral peptides: SNAC and the development of oral semaglutide for the treatment of type 2 diabetes.
Rev Endocr Metab Disord. 2022 Oct;23(5):979-994
Oral semaglutide in type 2 diabetes.
J Diabetes Complications. 2020 Apr;34(4):107520
Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes.
N Engl J Med. 2019 Aug 29;381(9):841-851
A Heart Disease Study of Semaglutide in Patients With Type 2 Diabetes (SOUL)
ClinicalTrials.gov
Gilberto Lacchia - Pubblicato 04/05/2023 - Aggiornato 04/05/2023
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