487 - Nuovi antidiabetici: quali e quando prescriverli?

[Tempo di lettura: 7 min] 

Nei sempre più numerosi pazienti diabetici la scelta della terapia non è facile, considerata l'abbondanza di dati. Affidarsi esclusivamente alle raccomandazioni delle linee guida, senza comprendere i limiti della letteratura primaria, può causare un'iperprescrizione.

Le possibilità terapeutiche nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 sono aumentate con l'aggiunta di tre nuove classi di farmaci:

• inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio-2 (SGLT-2i o gliflozine),
• agonisti del recettore GLP-1 (agonisti GLP-1) e
• inibitori della dipeptidil-peptidasi-4 (DPP-4i o gliptine).

Le decisioni terapeutiche nel diabete di tipo 2 sono state guidate per decenni dal controllo glicemico.

Inizialmente anche SGLT-2i e agonisti GLP-1 sono stati utilizzati in pazienti con iperglicemia persistente dopo l'aggiunta di metformina.

Questa situazione è cambiata dopo la pubblicazione di studi che hanno dimostrato benefici cardiovascolari e renali, indipendentemente dall'effetto ipoglicemizzante dei farmaci.

Ampi studi clinici hanno analizzato gli esiti cardiovascolari di tutte e tre le classi, sia in diabetici con malattia cardiovascolare accertata (CVD), sia in quelli ad alto rischio di eventi cardiovascolari (età >60 anni e almeno un fattore di rischio cardiovascolare aggiuntivo).

L'outcome primario in questi studi era un dato composito di infarto miocardico non fatale, ictus non fatale e mortalità cardiovascolare (eventi cardiaci avversi maggiori [MACE]).

Le linee guida esistenti hanno approcci variabili con accento sia sulle evidenze per gli esiti macrovascolari, sia mantenendo l'approccio glucocentrico tradizionale.

Le società scientifiche di cardiologia, nefrologia e diabetologia raccomandano sempre più spesso SGLT-2i o agonisti GLP-1 in adulti ad alto rischio cardiovascolare, compresi quelli con malattia cardiovascolare accertata, insufficienza cardiaca e malattia renale cronica.

Altre organizzazioni, come il NICE, applicano ancora un approccio glucocentrico e raccomandano un farmaco iniziale diverso per la maggior parte degli adulti con diabete di tipo 2, lasciando inibitori SGLT-2 e agonisti del recettore GLP-1 come alternativa.

Le principali linee guida raccomandano l'aggiunta di SGLT-2i e/o agonisti GLP-1 alla terapia con metformina in pazienti con diabete di tipo 2 e CVD conclamata, e la maggior parte delle linee guida raccomanda il loro utilizzo in pazienti ad alto rischio di eventi cardiovascolari.

In caso di CVD accertata, insufficienza cardiaca con FE ridotta o malattia renale cronica di stadio 2 o 3, gli agonisti GLP-1 e gli SGLT-2i si sono dimostrati superiori al placebo, mentre i DPP-4i hanno dimostrato solo una non inferiorità rispetto al placebo sugli outcome cardiovascolari e renali.

Una linea guida inglese di pratica clinica, pubblicata sul BMJ nel 2021, ha fornito raccomandazioni per l'uso di SGLT-2i e agonisti GLP-1, basate su una meta-analisi di 764 studi randomizzati con oltre 400.000 partecipanti.

Le principali conclusioni di questa metanalisi sono le seguenti.

• Entrambe le classi di farmaci riducono la mortalità cardiovascolare, gli infarti miocardici non fatali e l'insufficienza renale; la dimensione dell'effetto è simile.
• Gli SGLT-2i sono risultati più efficaci degli agonisti GLP-1 per ridurre la mortalità per tutte le cause e i ricoveri per insufficienza cardiaca.
• Gli agonisti GLP-1 sono risultati più efficaci nella prevenzione degli ictus non fatali rispetto agli SGLT-2i, che sembrano non avere alcun effetto.
• I benefici assoluti di entrambe le classi di farmaci sono risultati più pronunciati in pazienti con il maggior rischio basale di esiti avversi cardiovascolari e renali.

Le conclusioni commentate sono inserite in una interessante infografica consultabile online.

Le principali incertezze di queste raccomandazioni sono:

• il potenziale beneficio aggiuntivo con l'associazione di SGLT-2i e agonisti GLP-1;
• il rapporto rischio/beneficio dell'uso degli SGLT-2i in pazienti con malattia renale cronica ed eGFR <30 ml/min;
• la mancanza di strumenti validati per stabilire il rischio basale in gruppi di pazienti diversi dal punto di vista etnico e geografico;
• la valutazione su come valori e preferenze dei pazienti influenzino le decisioni sull'uso di diversi antidiabetici;
• l'effetto dei diversi antidiabetici sulla qualità della vita e la valutazione accurata degli effetti avversi negli studi longitudinali.
  

La linea guida raccomanda l’uso di SGLT-2i e agonisti GLP-1 in queste situazioni:

• prevenzione cardiovascolare primaria in pazienti ad alto rischio ma senza CVD conclamata (raccomandazione debole);
• pazienti con CVD conclamata o malattia renale (raccomandazione forte).

In assenza di malattia conclamata, è necessario stimare il numero di fattori di rischio, tra cui, ma non solo, età >60 anni, sesso maschile, anamnesi familiare di malattia cardiovascolare o renale, HbA1c ≥6,5%, fumo, ipertensione non controllata (>140/90 mm Hg) e dislipidemia, tra cui colesterolo totale elevato (≥5,2 mmol/L) e colesterolo HDL ridotto (<1 mmol/L).

Lo strumento RECODe permette di combinare questi fattori di rischio calcolando il rischio percentuale a 10 anni per ciascuna complicanza del diabete mellito di tipo 2 (nefropatia, retinopatia, neuropatia, infarto miocardico o ictus, insufficienza cardiaca e mortalità).

Va tenuto presente che RECODe è stato validato sulla popolazione statunitense ed è necessaria cautela nell'applicazione a popolazioni diverse, che potrebbero avere rischi cardiovascolari e renali differenti.  

Nei pazienti con rischio cardiovascolare minore si potrebbero prendere in considerazione SGLT-2i o agonisti GLP-1 anche in base ad altri benefici accertati, come il controllo del peso (moderato calo ponderale netto con gli agonisti GLP-1 e lieve calo ponderale con gli SGLT-2i) soppesando il beneficio rispetto ai rischi di infezioni genitali (SGLT-2i) o di disturbi gastrointestinali (agonisti GLP-1).

Nelle scelte terapeutiche va valutato il rapporto rischio beneficio anche di altre terapie ipoglicemizzanti, come DPP-4i, insulina e sulfaniluree.

Benché i DPP-4i abbiano un buon profilo di sicurezza, non hanno migliorato gli outcome cardiovascolari in ampi studi clinici, soprattutto in pazienti con CVD conclamata, e hanno un costo non indifferente.

In pratica - Alcune meta-analisi hanno dimostrato che i benefici cardiovascolari e renali degli SGLT-2i e degli agonisti GLP-1 sono indipendenti dal loro effetto sull'emoglobina glicata.

Le raccomandazioni del gruppo di esperti internazionali pubblicate sul BMJ sottolineano l'utilizzo di questi farmaci non per la riduzione dell'HbA1c, ma soprattutto per ridurre il rischio di effetti avversi cardiovascolari e renali nei pazienti a maggior rischio.

La raccomandazione più forte riguarda l'utilizzo degli SGLT-2i nei pazienti con malattia cardiovascolare o malattia renale cronica conclamate.

Le altre raccomandazioni sull'uso di questi farmaci sono deboli.

Inoltre, è sconsigliata (raccomandazione debole) la prescrizione di SGLT-2i o agonisti GLP-1 in pazienti senza malattia cardiovascolare o renale conclamate e con meno di tre fattori di rischio cardiovascolare.



Determining When to Recommend Glucose-Lowering Drugs That Reduce Cardiovascular Risk.
Am Fam Physician. 2022 Jan 1;105(1):10-12

SGLT-2 inhibitors or GLP-1 receptor agonists for adults with type 2 diabetes: a clinical practice guideline.
BMJ. 2021 May 11;373:n1091

Sodium-glucose cotransporter protein-2 (SGLT-2) inhibitors and glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists for type 2 diabetes: systematic review and network meta-analysis of randomised controlled trials. 

BMJ. 2021 Jan 13;372:m4573

  





Gilberto Lacchia - Pubblicato 08/05/2023 - Aggiornato 08/05/2023