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Gli anticoagulanti orali diretti sono ormai entrati stabilmente nella pratica clinica e stanno gradualmente sostituendo il warfarin per le indicazioni approvate. Tre studi italiani hanno analizzato i dati di farmacovigilanza degli ultimi anni per valutare il profilo di sicurezza dei singoli principi attivi, che negli studi registrativi non erano stati confrontati uno con l’altro. Rivaroxaban e apixaban risultano quelli con il miglior profilo di sicurezza.
Gli anticoagulanti orali diretti (DOAC) hanno un rapporto rischio/beneficio complessivamente più vantaggioso rispetto al warfarin e permettono di superare molte limitazioni associate alla terapia anticoagulante orale tradizionale.
Dal 2014 al 2020 il consumo degli anticoagulanti in Italia è aumentato del 47,9% (OsMed 2020): i DOAC sono la categoria più prescritta e il rivaroxaban è il principio attivo più utilizzato, seguito dall'apixaban.
L'equilibrio tra rischio trombotico e rischio emorragico è un punto fondamentale nella scelta dell’anticoagulante. Disporre di dati di sicurezza ed efficacia sui diversi principi attivi è utile per una scelta basata sulle evidenze.
Non esistono studi di confronto tra i diversi DOAC, ma solo studi comparativi tra singoli DOAC e warfarin. Non è metodologicamente corretto trarre alcuna conclusione sui profili di efficacia e sicurezza dei singoli principi attivi in base ai risultati degli studi registrativi, date le importanti differenze nei protocolli, nella tipologia della popolazione inclusa, negli endpoint e outcome considerati.
Negli ultimi anni diversi studi hanno analizzato i dati di farmacovigilanza per definire quale DOAC avesse il profilo di sicurezza più favorevole.
Disponendo dei tassi di reazioni avverse (ADR) segnalate per ciascun principio attivo e dei tassi di impiego di ciascun principio attivo, è possibile calcolare l'indice di rischio (IR), ottenuto dal rapporto tra ADR gravi e tasso di impiego relativo del DOAC secondo la seguente formula:
Il tasso di ADR è la percentuale di ADR del singolo principio attivo in rapporto al totale delle sospette ADR della classe di farmaci. Un indice di rischio (IR) più vicino allo zero indica un minor rischio di ADR gravi.
Uno studio italiano pubblicato nel 2018 ha analizzato i dati di farmacovigilanza del periodo 2016-2017.
Senza entrare nel merito del tipo di reazione avversa, ma concentrandosi sul numero di ADR gravi, i dati analizzati nello studio indicavano un indice di rischio progressivamente maggiore di rivaroxaban, apixaban, edoxaban (dati limitati al 2017) e dabigatran.
Un secondo studio italiano del 2020 ha utilizzato il database della Rete Nazionale di Farmacovigilanza e analizzato i dati su tutte le ADR degli anticoagulanti orali verificatesi dal 2013 al 2018.
In base all’indice di rischio per ADR grave, anche in questo studio il rivaroxaban (0,69) è risultato il DOAC con il miglior profilo di sicurezza, seguito da apixaban (0,86), edoxaban (1,09) e dabigatran (1,63).
Nel 2022 è stato pubblicato un terzo studio sui dati AIFA di 5 anni di farmacovigilanza (2017-2021).
I principali risultati sono:
1. L'uso di rivaroxaban si associa a percentuali basse e costanti di ADR gravi, come emorragie gastroenteriche e intracraniche nel corso dei 5 anni di studio. Per le altre molecole sono state registrate fluttuazioni delle percentuali di ADR (riduzione delle emorragie intracraniche per apixaban, aumento delle ADR gravi e delle emorragie intracraniche per edoxaban e dabigatran).
2. Le ADR gravi per rivaroxaban, edoxaban e dabigatran sono aumentate significativamente nel periodo 2019-2021 rispetto al periodo 2017-2018, mentre non è stata riscontrata alcuna differenza per apixaban. Calcolando l'IR per gli stessi periodi di tempo, rivaroxaban ha mostrato l'IR più basso per tutti i periodi di studio tranne il 2019 (0,99) in cui il più basso era quello dell'apixaban (0,83).
3. Le emorragie intracraniche per edoxaban sono aumentate significativamente nel periodo 2019-2021 rispetto al periodo 2017-2018. Nello stesso periodo è stata osservata una diminuzione significativa per apixaban e nessuna differenza per rivaroxaban e dabigatran. Calcolando l'IR per emorragia intracranica per gli stessi periodi di tempo, rivaroxaban ha costantemente mostrato l'IR più basso per tutti i periodi di studio.
4. La percentuale di emorragie gastroenteriche è rimasta stabile durante tutti i periodi di studio per tutti i DOAC, con indici di rischio più bassi per apixaban e rivaroxaban.
5. L'uso di apixaban e rivaroxaban è stato correlato a percentuali significativamente inferiori di ADR gravi ed emorragie gastroenteriche rispetto a dabigatran. L'uso di apixaban ha comportato percentuali maggiori di emorragie intracraniche rispetto a rivaroxaban.
6. Negli ultimi cinque anni, l'epistassi è stata l'ADR più spesso segnalata per rivaroxaban e apixaban. L'anemia è stata la più frequente per edoxaban, mentre la rettorragia quella più frequente per dabigatran.
7. Sebbene il numero mensile di prescrizioni di DOAC sia rimasto stabile durante il periodo di studio, il numero totale di segnalazioni di ADR è progressivamente diminuito dal 2017 al 2021, evidenziando il fenomeno della sotto-segnalazione.
In pratica - I DOAC si sono dimostrati sicuri non solo nelle popolazioni selezionate degli studi registrativi, ma anche in pazienti affetti da diverse comorbidità, analogamente a quelle che si osservano nella pratica clinica quotidiana.
Gli studi italiani descritti sono una fotografia delle percentuali e delle caratteristiche delle ADR per questa classe di farmaci, e confermano un profilo di sicurezza favorevole nella realtà italiana.
In particolare, rivaroxaban e apixaban hanno evidenziato i profili di sicurezza migliori per le ADR gravi e le emorragie gastroenteriche. Rivaroxaban è stato associato a un minor numero di emorragie intracraniche rispetto ad apixaban. Dabigatran è stato costantemente associato al maggior indice di rischio per tutti i tipi di ADR.
Five Years of Direct Oral Anticoagulants Use in Italy: Adverse Drug Reactions from the Italian National Pharmacovigilance Network.
J Clin Med. 2022 Jun 4;11(11):3207
Adverse Drug Reactions during Real-Life Use of Direct Oral Anticoagulants in Italy: An Update Based on Data from the Italian National Pharmacovigilance Network.
Cardiorenal Med. 2020;10(4):266-276
Rapporto OsMed 2020
AIFA - Osservatorio Nazionale sull'impiego dei Medicinali
Valutazione delle reazioni avverse agli anticoagulanti orali diretti registrate nella Rete Nazionale di Farmacovigilanza mediante uno specifico indice di rischio
G Ital Cardiol 2018;19(10 Suppl. 1):3S-11S
Gilberto Lacchia - Pubblicato 14/06/2022 - Aggiornato 14/06/2022
Gli anticoagulanti orali diretti (DOAC) hanno un rapporto rischio/beneficio complessivamente più vantaggioso rispetto al warfarin e permettono di superare molte limitazioni associate alla terapia anticoagulante orale tradizionale.
Dal 2014 al 2020 il consumo degli anticoagulanti in Italia è aumentato del 47,9% (OsMed 2020): i DOAC sono la categoria più prescritta e il rivaroxaban è il principio attivo più utilizzato, seguito dall'apixaban.
L'equilibrio tra rischio trombotico e rischio emorragico è un punto fondamentale nella scelta dell’anticoagulante. Disporre di dati di sicurezza ed efficacia sui diversi principi attivi è utile per una scelta basata sulle evidenze.
Non esistono studi di confronto tra i diversi DOAC, ma solo studi comparativi tra singoli DOAC e warfarin. Non è metodologicamente corretto trarre alcuna conclusione sui profili di efficacia e sicurezza dei singoli principi attivi in base ai risultati degli studi registrativi, date le importanti differenze nei protocolli, nella tipologia della popolazione inclusa, negli endpoint e outcome considerati.
Negli ultimi anni diversi studi hanno analizzato i dati di farmacovigilanza per definire quale DOAC avesse il profilo di sicurezza più favorevole.
Disponendo dei tassi di reazioni avverse (ADR) segnalate per ciascun principio attivo e dei tassi di impiego di ciascun principio attivo, è possibile calcolare l'indice di rischio (IR), ottenuto dal rapporto tra ADR gravi e tasso di impiego relativo del DOAC secondo la seguente formula:
Uno studio italiano pubblicato nel 2018 ha analizzato i dati di farmacovigilanza del periodo 2016-2017.
Senza entrare nel merito del tipo di reazione avversa, ma concentrandosi sul numero di ADR gravi, i dati analizzati nello studio indicavano un indice di rischio progressivamente maggiore di rivaroxaban, apixaban, edoxaban (dati limitati al 2017) e dabigatran.
Un secondo studio italiano del 2020 ha utilizzato il database della Rete Nazionale di Farmacovigilanza e analizzato i dati su tutte le ADR degli anticoagulanti orali verificatesi dal 2013 al 2018.
In base all’indice di rischio per ADR grave, anche in questo studio il rivaroxaban (0,69) è risultato il DOAC con il miglior profilo di sicurezza, seguito da apixaban (0,86), edoxaban (1,09) e dabigatran (1,63).
Nel 2022 è stato pubblicato un terzo studio sui dati AIFA di 5 anni di farmacovigilanza (2017-2021).
I principali risultati sono:
1. L'uso di rivaroxaban si associa a percentuali basse e costanti di ADR gravi, come emorragie gastroenteriche e intracraniche nel corso dei 5 anni di studio. Per le altre molecole sono state registrate fluttuazioni delle percentuali di ADR (riduzione delle emorragie intracraniche per apixaban, aumento delle ADR gravi e delle emorragie intracraniche per edoxaban e dabigatran).
2. Le ADR gravi per rivaroxaban, edoxaban e dabigatran sono aumentate significativamente nel periodo 2019-2021 rispetto al periodo 2017-2018, mentre non è stata riscontrata alcuna differenza per apixaban. Calcolando l'IR per gli stessi periodi di tempo, rivaroxaban ha mostrato l'IR più basso per tutti i periodi di studio tranne il 2019 (0,99) in cui il più basso era quello dell'apixaban (0,83).
3. Le emorragie intracraniche per edoxaban sono aumentate significativamente nel periodo 2019-2021 rispetto al periodo 2017-2018. Nello stesso periodo è stata osservata una diminuzione significativa per apixaban e nessuna differenza per rivaroxaban e dabigatran. Calcolando l'IR per emorragia intracranica per gli stessi periodi di tempo, rivaroxaban ha costantemente mostrato l'IR più basso per tutti i periodi di studio.
4. La percentuale di emorragie gastroenteriche è rimasta stabile durante tutti i periodi di studio per tutti i DOAC, con indici di rischio più bassi per apixaban e rivaroxaban.
5. L'uso di apixaban e rivaroxaban è stato correlato a percentuali significativamente inferiori di ADR gravi ed emorragie gastroenteriche rispetto a dabigatran. L'uso di apixaban ha comportato percentuali maggiori di emorragie intracraniche rispetto a rivaroxaban.
6. Negli ultimi cinque anni, l'epistassi è stata l'ADR più spesso segnalata per rivaroxaban e apixaban. L'anemia è stata la più frequente per edoxaban, mentre la rettorragia quella più frequente per dabigatran.
7. Sebbene il numero mensile di prescrizioni di DOAC sia rimasto stabile durante il periodo di studio, il numero totale di segnalazioni di ADR è progressivamente diminuito dal 2017 al 2021, evidenziando il fenomeno della sotto-segnalazione.
In pratica - I DOAC si sono dimostrati sicuri non solo nelle popolazioni selezionate degli studi registrativi, ma anche in pazienti affetti da diverse comorbidità, analogamente a quelle che si osservano nella pratica clinica quotidiana.
Gli studi italiani descritti sono una fotografia delle percentuali e delle caratteristiche delle ADR per questa classe di farmaci, e confermano un profilo di sicurezza favorevole nella realtà italiana.
In particolare, rivaroxaban e apixaban hanno evidenziato i profili di sicurezza migliori per le ADR gravi e le emorragie gastroenteriche. Rivaroxaban è stato associato a un minor numero di emorragie intracraniche rispetto ad apixaban. Dabigatran è stato costantemente associato al maggior indice di rischio per tutti i tipi di ADR.
Five Years of Direct Oral Anticoagulants Use in Italy: Adverse Drug Reactions from the Italian National Pharmacovigilance Network.
J Clin Med. 2022 Jun 4;11(11):3207
Adverse Drug Reactions during Real-Life Use of Direct Oral Anticoagulants in Italy: An Update Based on Data from the Italian National Pharmacovigilance Network.
Cardiorenal Med. 2020;10(4):266-276
Rapporto OsMed 2020
AIFA - Osservatorio Nazionale sull'impiego dei Medicinali
Valutazione delle reazioni avverse agli anticoagulanti orali diretti registrate nella Rete Nazionale di Farmacovigilanza mediante uno specifico indice di rischio
G Ital Cardiol 2018;19(10 Suppl. 1):3S-11S
Gilberto Lacchia - Pubblicato 14/06/2022 - Aggiornato 14/06/2022
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