[Tempo di lettura: 9 min]
La terapia sostitutiva dell’ipogonadismo maschile con testosterone è approvata se la carenza è confermata dal quadro clinico e biochimico. Il controverso utilizzo nelle carenza in età avanzata per trattare la semplice riduzione dei livelli ematici e la disfunzione erettile, molto in voga negli Stati Uniti, è espressamente escluso nelle nostre schede tecniche. È un trattamento da usare con prudenza in certe condizioni e da monitorare nel tempo.
Il testosterone è prodotto dalle cellule di Leydig dei testicoli, in risposta all'ormone luteinizzante prodotto dall'ipofisi. La ridotta produzione da parte dei testicoli è definita ipogonadismo, classificato in primario, secondario o misto.
L'ipogonadismo primario è la mancata produzione di una quantità sufficiente di testosterone da parte dei testicoli, mentre l'ipogonadismo secondario è causato dalla diminuzione della produzione di ormone luteinizzante.
Diverse condizioni mediche comuni ( p.es. obesità , diabete mellito di tipo 2, pneumopatia cronica ostruttiva, malattia renale cronica, infezione da HIV) e la dipendenza da oppioidi sono state associate a bassi livelli di testosterone.
I livelli di testosterone negli uomini diminuiscono fisiologicamente con l'età .
Negli uomini di età >35 anni, il testosterone diminuisce di circa il 2% ogni anno. Non esiste una soglia minima, anche se nella maggior parte degli studi viene utilizzato un livello di 3 ng/ml (10,41 nmol/L). Alcuni laboratori analisi utilizzano un range di normalità da 2.80 a 8.0 ng/ml.
Un quinto dei pazienti >60 anni e metà dei pazienti >80 anni hanno livelli di testosterone inferiori a 3.2 ng/ml (11,10 nmol/L), molti dei quali senza sintomi.
Il testosterone, disponibile in diverse forme (orali, iniettive e transdermiche), è indicato come terapia sostitutiva per l’ipogonadismo maschile, quando il deficit di testosterone è confermato dal quadro clinico e dalle analisi biochimiche.
La scheda tecnica esclude come indicazioni la semplice disfuzione erettile e l’infertilità maschile.
METABOLISMO
Il testosterone viene assorbito a livello gastrointestinale, cutaneo e dalla mucosa orale.
Dato l’esteso metabolismo epatico di primo passaggio per via orale, viene solitamente somministrato per via intramuscolare, sottocutanea o transdermica.
Il testosterone è legato per circa l'80% alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG). L'emivita plasmatica varia da 10 a 100 minuti.
È in gran parte metabolizzato dal fegato per ossidazione del gruppo 17-OH con la formazione di androstenedione, ulteriormente metabolizzato ad androsterone, debolmente androgenico, escreto nelle urine principalmente come glucuronide e solfato.
In alcuni organi bersaglio il testosterone viene convertito dalla 5-alfa-reduttasi al più attivo diidrotestosterone.
INTERAZIONI
Il testosterone e altri androgeni e steroidi anabolizzanti possono aumentare l'attività , e di conseguenza la tossicità , di ciclosporina, levotiroxina, paclitaxel e anticoagulanti come il warfarin.
L’associazione con il bupropione può ridurre la soglia convulsivante.
Dato che androgeni e steroidi anabolizzanti possono alterare il metabolismo glicidico, può essere necessario un aggiustamento posologico di insulina o antidiabetici orali.
EFFETTI AVVERSI
Il testosterone può provocare effetti avversi legati all’attività androgenica o anabolica:
Possono verificarsi alterazioni degli esami di funzionalità epatica e ci sono state segnalazioni di tossicità epatica tra cui ittero, epatite colestatica e tumori epatici.
Dosi elevate sopprimono la spermatogenesi e causano atrofia testicolare.
Il priapismo è un segno di sovradosaggio, che può verificarsi soprattutto negli anziani.
Gli androgeni possono causare iperplasia prostatica e accelerare la crescita di neoplasie maligne della prostata. Durante la terapia con testosterone possono aumentare i valori dell'antigene prostatico specifico.
Il testosterone stimola l'eritropoiesi. La terapia sostitutiva (soprattutto con esteri intramuscolari) è associata a un aumento del rischio di policitemia. Una policitemia preesistente con ematocrito superiore al 54% è una controindicazione assoluta all'inizio della terapia.
Cancerogenesi. I timori per una possibile cancerogenicità si basano sul fatto che, indipendentemente da qualsiasi trattamento, l'incidenza del cancro alla prostata aumenta con l'età , che la normale iperplasia prostatica è androgeno-dipendente, e che la deprivazione di androgeni provoca la regressione del cancro prostatico avanzato.
La relazione tra androgeni e cancro prostatico, tuttavia, non è chiara. In ogni caso, in scheda tecnica l’uso è controindicato in caso di carcinoma prostatico presunto o confermato e anche di carcinoma mammario (una parte del testosterone viene metabolizzata in estradiolo).
Effetti sul sistema cardiovascolare. Esistono alcune dimostrazioni sperimentali che il testosterone stimola la formazione di trombi.
Dopo un follow-up di circa 27 mesi, uno studio del 2014 su oltre 8000 uomini, ha dimostrato un'associazione statisticamente significativa tra uso di testosterone e un endpoint combinato di morte, infarto miocardico o ictus.
Il rischio relativo è risultato di 1,29 dopo la correzione di vari fattori di confondimento. I risultati non erano diversi tra i pazienti con e senza una storia di malattia coronarica.
Un altro studio di coorte, su un database di un'assicurazione sanitaria statunitense, ha incluso più di 55000 uomini con almeno una prescrizione di testosterone. L'infarto miocardico è risultato più frequente nei 90 giorni successivi alla prescrizione, rispetto alla frequenza osservata nell'anno precedente, in particolare nei pazienti ultrasessantacinquenni.
I risultati di una meta-analisi di 27 studi clinici su quasi 3000 uomini con bassi livelli di testosterone o malattia cronica (non specificata) erano coerenti con quelli dei due studi citati sopra. In particolare, soprattutto negli studi non finanziati dall'industria farmaceutica, il testosterone esogeno aumentava il rischio di eventi cardiovascolari.
Effetti sul fegato. L'epatotossicità , come aumento delle transaminasi, colestasi epatica, ittero, e raramente peliosi epatica e tumori epatici, si è osservata nella terapia con androgeni e steroidi anabolizzanti, in particolare i derivati 17-alfa-alchilati, soprattutto con il trattamento prolungato.
I tumori comprendono carcinomi epatocellulari, adenomi benigni e meno comunemente angiosarcomi e colangiocarcinomi. Tumori e peliosi possono regredire con l'interruzione della terapia, ma possono anche progredire fino a insufficienza epatica e morte.
PRECAUZIONI
Il testosterone va utilizzato con cautela in pazienti con disturbi cardiovascolari, insufficienza renale o epatica, epilessia, emicrania, diabete mellito e altre condizioni che possono essere aggravate dalla possibile ritenzione idrica.
Non va somministrato a pazienti con ipercalcemia o ipercalciuria, e va usato con cautela in condizioni in cui esiste il rischio che si sviluppino (p.es. metastasi ossee).
Negli uomini, gli androgeni e gli steroidi anabolizzanti non vanno somministrati a pazienti con carcinoma della mammella o della prostata. La prostata dovrebbe essere valutata regolarmente durante il trattamento.
A causa della possibilità di un aumento della pressione arteriosa, si consiglia cautela in caso di ipertensione preesistente.
I pazienti che utilizzano gel di testosterone o altre forme topiche devono lavarsi le mani dopo ogni applicazione e coprire la sede di applicazione con indumenti dopo che la preparazione si è asciugata.
L'area dovrebbe anche essere lavata accuratamente prima del contatto diretto con la cute di un'altra persona, con particolare attenzione per bambini e donne in gravidanza.
In bambini inavvertitamente esposti al testosterone in questo modo, sono state osservate virilizzazione, aumento dell’età ossea, aumento della libido e comportamento aggressivo.
Gli androgeni e gli steroidi anabolizzanti possono interferire con alcuni esami di laboratorio come quelli per la tolleranza glicidica e la funzione tiroidea.
MONITORAGGIO
Prima di iniziare la terapia con testosterone:
Testosterone Therapy: Review of Clinical Applications
Am Fam Physician. 2017 Oct 1;96(7):441-449
Martindale: The Complete Drug Reference
38th Ed. Pharmaceutical Press - 2014
Increased risk of non-fatal myocardial infarction following testosterone therapy prescription in men
PLoS One. 2014 Jan 29;9(1):e85805
Association of testosterone therapy with mortality, myocardial infarction, and stroke in men with low testosterone levels
JAMA. 2013 Nov 6;310(17):1829-36
Testosterone therapy and cardiovascular events among men: a systematic review and meta-analysis of placebo-controlled randomized trials
BMC Med. 2013 Apr 18;11:108
Gilberto Lacchia - Pubblicato 12/05/2022 - Aggiornato 12/05/2022
Il testosterone è prodotto dalle cellule di Leydig dei testicoli, in risposta all'ormone luteinizzante prodotto dall'ipofisi. La ridotta produzione da parte dei testicoli è definita ipogonadismo, classificato in primario, secondario o misto.
L'ipogonadismo primario è la mancata produzione di una quantità sufficiente di testosterone da parte dei testicoli, mentre l'ipogonadismo secondario è causato dalla diminuzione della produzione di ormone luteinizzante.
Diverse condizioni mediche comuni ( p.es. obesità , diabete mellito di tipo 2, pneumopatia cronica ostruttiva, malattia renale cronica, infezione da HIV) e la dipendenza da oppioidi sono state associate a bassi livelli di testosterone.
I livelli di testosterone negli uomini diminuiscono fisiologicamente con l'età .
Negli uomini di età >35 anni, il testosterone diminuisce di circa il 2% ogni anno. Non esiste una soglia minima, anche se nella maggior parte degli studi viene utilizzato un livello di 3 ng/ml (10,41 nmol/L). Alcuni laboratori analisi utilizzano un range di normalità da 2.80 a 8.0 ng/ml.
Un quinto dei pazienti >60 anni e metà dei pazienti >80 anni hanno livelli di testosterone inferiori a 3.2 ng/ml (11,10 nmol/L), molti dei quali senza sintomi.
Il testosterone, disponibile in diverse forme (orali, iniettive e transdermiche), è indicato come terapia sostitutiva per l’ipogonadismo maschile, quando il deficit di testosterone è confermato dal quadro clinico e dalle analisi biochimiche.
La scheda tecnica esclude come indicazioni la semplice disfuzione erettile e l’infertilità maschile.
METABOLISMO
Il testosterone viene assorbito a livello gastrointestinale, cutaneo e dalla mucosa orale.
Dato l’esteso metabolismo epatico di primo passaggio per via orale, viene solitamente somministrato per via intramuscolare, sottocutanea o transdermica.
Il testosterone è legato per circa l'80% alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG). L'emivita plasmatica varia da 10 a 100 minuti.
È in gran parte metabolizzato dal fegato per ossidazione del gruppo 17-OH con la formazione di androstenedione, ulteriormente metabolizzato ad androsterone, debolmente androgenico, escreto nelle urine principalmente come glucuronide e solfato.
In alcuni organi bersaglio il testosterone viene convertito dalla 5-alfa-reduttasi al più attivo diidrotestosterone.
INTERAZIONI
Il testosterone e altri androgeni e steroidi anabolizzanti possono aumentare l'attività , e di conseguenza la tossicità , di ciclosporina, levotiroxina, paclitaxel e anticoagulanti come il warfarin.
L’associazione con il bupropione può ridurre la soglia convulsivante.
Dato che androgeni e steroidi anabolizzanti possono alterare il metabolismo glicidico, può essere necessario un aggiustamento posologico di insulina o antidiabetici orali.
EFFETTI AVVERSI
Il testosterone può provocare effetti avversi legati all’attività androgenica o anabolica:
- maggiore ritenzione di sodio e acqua, edemi;
- ipercalcemia;
- intolleranza glicidica;
- aumento del colesterolo LDL e diminuzione del colesterolo HDL;
- aumento dell'ematocrito;
- riduzione dei fattori di coagulazione.
Possono verificarsi alterazioni degli esami di funzionalità epatica e ci sono state segnalazioni di tossicità epatica tra cui ittero, epatite colestatica e tumori epatici.
Dosi elevate sopprimono la spermatogenesi e causano atrofia testicolare.
Il priapismo è un segno di sovradosaggio, che può verificarsi soprattutto negli anziani.
Gli androgeni possono causare iperplasia prostatica e accelerare la crescita di neoplasie maligne della prostata. Durante la terapia con testosterone possono aumentare i valori dell'antigene prostatico specifico.
Il testosterone stimola l'eritropoiesi. La terapia sostitutiva (soprattutto con esteri intramuscolari) è associata a un aumento del rischio di policitemia. Una policitemia preesistente con ematocrito superiore al 54% è una controindicazione assoluta all'inizio della terapia.
Cancerogenesi. I timori per una possibile cancerogenicità si basano sul fatto che, indipendentemente da qualsiasi trattamento, l'incidenza del cancro alla prostata aumenta con l'età , che la normale iperplasia prostatica è androgeno-dipendente, e che la deprivazione di androgeni provoca la regressione del cancro prostatico avanzato.
La relazione tra androgeni e cancro prostatico, tuttavia, non è chiara. In ogni caso, in scheda tecnica l’uso è controindicato in caso di carcinoma prostatico presunto o confermato e anche di carcinoma mammario (una parte del testosterone viene metabolizzata in estradiolo).
Effetti sul sistema cardiovascolare. Esistono alcune dimostrazioni sperimentali che il testosterone stimola la formazione di trombi.
Dopo un follow-up di circa 27 mesi, uno studio del 2014 su oltre 8000 uomini, ha dimostrato un'associazione statisticamente significativa tra uso di testosterone e un endpoint combinato di morte, infarto miocardico o ictus.
Il rischio relativo è risultato di 1,29 dopo la correzione di vari fattori di confondimento. I risultati non erano diversi tra i pazienti con e senza una storia di malattia coronarica.
Un altro studio di coorte, su un database di un'assicurazione sanitaria statunitense, ha incluso più di 55000 uomini con almeno una prescrizione di testosterone. L'infarto miocardico è risultato più frequente nei 90 giorni successivi alla prescrizione, rispetto alla frequenza osservata nell'anno precedente, in particolare nei pazienti ultrasessantacinquenni.
I risultati di una meta-analisi di 27 studi clinici su quasi 3000 uomini con bassi livelli di testosterone o malattia cronica (non specificata) erano coerenti con quelli dei due studi citati sopra. In particolare, soprattutto negli studi non finanziati dall'industria farmaceutica, il testosterone esogeno aumentava il rischio di eventi cardiovascolari.
Effetti sul fegato. L'epatotossicità , come aumento delle transaminasi, colestasi epatica, ittero, e raramente peliosi epatica e tumori epatici, si è osservata nella terapia con androgeni e steroidi anabolizzanti, in particolare i derivati 17-alfa-alchilati, soprattutto con il trattamento prolungato.
I tumori comprendono carcinomi epatocellulari, adenomi benigni e meno comunemente angiosarcomi e colangiocarcinomi. Tumori e peliosi possono regredire con l'interruzione della terapia, ma possono anche progredire fino a insufficienza epatica e morte.
PRECAUZIONI
Il testosterone va utilizzato con cautela in pazienti con disturbi cardiovascolari, insufficienza renale o epatica, epilessia, emicrania, diabete mellito e altre condizioni che possono essere aggravate dalla possibile ritenzione idrica.
Non va somministrato a pazienti con ipercalcemia o ipercalciuria, e va usato con cautela in condizioni in cui esiste il rischio che si sviluppino (p.es. metastasi ossee).
Negli uomini, gli androgeni e gli steroidi anabolizzanti non vanno somministrati a pazienti con carcinoma della mammella o della prostata. La prostata dovrebbe essere valutata regolarmente durante il trattamento.
A causa della possibilità di un aumento della pressione arteriosa, si consiglia cautela in caso di ipertensione preesistente.
I pazienti che utilizzano gel di testosterone o altre forme topiche devono lavarsi le mani dopo ogni applicazione e coprire la sede di applicazione con indumenti dopo che la preparazione si è asciugata.
L'area dovrebbe anche essere lavata accuratamente prima del contatto diretto con la cute di un'altra persona, con particolare attenzione per bambini e donne in gravidanza.
In bambini inavvertitamente esposti al testosterone in questo modo, sono state osservate virilizzazione, aumento dell’età ossea, aumento della libido e comportamento aggressivo.
Gli androgeni e gli steroidi anabolizzanti possono interferire con alcuni esami di laboratorio come quelli per la tolleranza glicidica e la funzione tiroidea.
MONITORAGGIO
Prima di iniziare la terapia con testosterone:
- emocromo completo
- PSA ed eventuale valutazione urologica
- emocromo completo (sospensione se ematocrito >54%)
- PSA (visita urologica se aumento >1,4 ng/mL in 12 mesi)
- funzionalità epatica
- calcemia (se a rischio di ipercalcemia)
- valutazione clinica (il trattamento deve essere interrotto immediatamente in caso di grave insufficienza cardiaca, epatica, renale o cardiopatia ischemica).
Am Fam Physician. 2017 Oct 1;96(7):441-449
Martindale: The Complete Drug Reference
38th Ed. Pharmaceutical Press - 2014
Increased risk of non-fatal myocardial infarction following testosterone therapy prescription in men
PLoS One. 2014 Jan 29;9(1):e85805
Association of testosterone therapy with mortality, myocardial infarction, and stroke in men with low testosterone levels
JAMA. 2013 Nov 6;310(17):1829-36
Testosterone therapy and cardiovascular events among men: a systematic review and meta-analysis of placebo-controlled randomized trials
BMC Med. 2013 Apr 18;11:108
Gilberto Lacchia - Pubblicato 12/05/2022 - Aggiornato 12/05/2022
Commenti
Posta un commento