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L’uso sempre più frequente degli anticoagulanti orali diretti espone i pazienti, soprattutto anziani e politrattati, a interazioni farmacologiche. Benché più maneggevoli del warfarin, non bisogna dimenticare la possibilità di interazioni, diverse per le diverse molecole e potenzialmente pericolose.
Gli anticoagulanti orali diretti (DOAC) inibiscono in modo competitivo, diretto, selettivo e reversibile i fattori di coagulazione trombina (dabigatran) o Xa (apixaban, betrixaban, edoxaban e rivaroxaban).
Inizialmente si riteneva che i DOAC avessero poche o nulle interazioni farmacologiche, cosa che si è dimostrata errata. Rispetto al warfarin, di cui il database Micromedex segnala interazioni maggiori con oltre 180 molecole, per i DOAC il rischio è inferiore, ma tutt'altro che nullo.
L'azione dei DOAC dipende dalla concentrazione e gli effetti sulla coagulazione seguono da vicino il profilo concentrazione-tempo nel plasma del rispettivo principio attivo.
L'attività dei fattori della coagulazione inibiti viene ripristinata appena i DOAC sono eliminati o dislocati dai loro recettori, come avviene con la somministrazione di antidoti come andexanet e idarucizumab.
Al contrario, inibendo la clearance dell’anticoagulante il suo effetto aumenta immediatamente, in modo simile all'aumento della dose. L'effetto preventivo sull'ictus ischemico e gli eventi avversi significativi dipendono quindi dall'esposizione al farmaco.
Le interazioni più comuni dei DOAC sono quelle mediate dagli isoenzimi del citocromo P45O e/o dalla glicoproteina P (P-gp), un trasportatore che minimizza l’esposizione tissutale a substrati potenzialmente dannosi e ne promuove la rimozione.
Sono stati identificati anche altri meccanismi di trasporto implicati nelle interazioni:
I singoli farmaci hanno assorbimento e meccanismi di clearance diversi, per cui le tipologie di interazione sono diverse e non esistono fenomeni di classe.
Poiché tutti i DOAC dipendono in misura variabile dalla clearance renale, i farmaci che alterano la funzione renale possono aumentare il rischio di complicanze emorragiche.
Vanno monitorati con maggiore attenzione gli effetti di FANS, diuretici, ACE-inibitori, sartani e immunosoppressori (p.es. ciclosporina, tacrolimus, sirolimus ed everolimus).
Non verrà trattato il betrixaban, per il quale l’EMA nel 2018 ha rifiutato l’autorizzazione all’immissione in commercio, per eccesso di sanguinamenti rispetto al farmaco di confronto.
Apixaban - In generale, le diverse vie di clearance dell'apixaban sono ben bilanciate. Ciò impedisce di avere variazioni clinicamente significative dell'esposizione all'apixaban se solo una singola via è alterata. Per esempio, una grave compromissione renale (clearance della creatinina intorno a 15 mL/min) aumenta solo del 44% l'area sotto la curva (AUC) dell’apixaban.
Tuttavia, i farmaci che interagiscono con apixaban possono modularne sia la biodisponibilità sia la clearance e più di una via di clearance contemporaneamente.
Il ketoconazolo, un forte inibitore di CYP3A4, BCRP e P-gp, raddoppia l'AUC di apixaban, probabilmente aumentando contemporaneamente la biodisponibilità e inibendo la maggior parte del suo metabolismo ossidativo.
Forti induttori degli isoenzimi CYP, di BCRP e P-gp come la rifampicina dimezzano l'AUC di apixaban, probabilmente diminuendo ulteriormente la frazione assorbita.
È probabile che principi attivi che non sono considerati forti inibitori del CYP3A4 e della P-gp (p.es. amiodarone, claritromicina, diltiazem, fluconazolo, naprossene, chinidina, verapamil), abbiano effetti minori sulle concentrazioni plasmatiche di apixaban.
Dabigatran - È un inibitore della trombina somministrato come profarmaco (dabigatran etexilato) perché il dabigatran attivo è poco biodisponibile.
L'eliminazione renale è la via di eliminazione predominante.
Le interazioni influenzano prevalentemente la biodisponibilità; gli inibitori della P-gp come il verapamil possono ridurre l'eliminazione intestinale di primo passaggio e aumentare l'assorbimento.
In scheda tecnica è controindicata l'associazione con ketoconazolo, itraconazolo, ciclosporina, dronedarone e glecaprevir/pibrentasvir (antivirali per l'epatite C) e non è raccomandata l'associazione con tacrolimus.
È richiesta cautela, ed eventualmente una riduzione di dosaggio, in associazione a verapamil, amiodarone, chinidina, claritromicina e ticagrelor.
L’amiodarone può essere associato in soggetti con funzione renale normale, ma non ne è consigliata l’associazione se la clearance della creatinina è <50 ml/min.
Va evitata l'associazione con induttori della P-gp (iperico, rifampicina, carbamazepina, fenitoina) e con ritonavir e altri inibitori delle proteasi.
Oltre alle interazioni, che possono raddoppiare la biodisponibilità di dabigatran e quindi l’esposizione al farmaco, la compromissione renale può aumentare ulteriormente l'esposizione a dabigatran, dal 50% (insufficienza renale lieve) al 500% (insufficienza renale grave).
Edoxaban - Ha una biodisponibilità di poco superiore al 60%. Viene eliminato con le urine per il 50%.
Al metabolismo contribuiscono gli isoenzimi CYP3A4/5, ma l’effetto sulla AUC è inferiore al 10%.
Gli inibitori della P-gp possono aumentare l'esposizione di edoxaban aumentandone la biodisponibilità e diminuendone la clearance.
Al contrario, gli induttori della P-gp come la rifampicina diminuiscono più probabilmente la clearance che la biodisponibilità di edoxaban.
Da scheda tecnica, l'associazione con i seguenti inibitori della P-gp, edoxaban deve essere somministrato alla dose di 30 mg una volta al giorno:
Rivaroxaban - È il DOAC con la più alta biodisponibilità orale (>80%).
Rivaroxaban è anche un substrato di P-gp e BCRP e, a differenza di altri DOAC, l'assorbimento di dosi superiori a 10 mg richiede l'assunzione di alimenti per evitare che la biodisponibilità orale si riduca significativamente.
È più probabile che le interazioni farmacologiche alterino la clearance di rivaroxaban piuttosto che la biodisponibilità.
L'effetto maggiore osservato finora è quello con gli antimicotici azolici. Da scheda tecnica, non è raccomandato l’uso di rivaroxaban in associazione con antimicotici azolici per via sistemica (come ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) o inibitori delle proteasi dell’HIV (p.es. ritonavir). Sono tutti potenti inibitori del CYP3A4 e/o della P-gp e possono aumentare le concentrazioni plasmatiche in misura clinicamente rilevante.
È consigliabile evitare l’associazione con amiodarone, verapamil e diltiazem nei soggetti con clearance della creatinina è <80 ml/min.
È anche opportuno evitare l’associazione con forti induttori enzimatici come rifampicina, carbamazepina, fenitoina o fenobarbital.
In pratica – I DOAC hanno meno interazioni rispetto al warfarin, ma è necessario prestare attenzione alle possibilità di interazione in relazione alle caratteristiche metaboliche delle singole molecole.
In generale, si possono schematizzare le interferenze con l’effetto anticoagulante come segue:
Sotto la tabella le interazioni sono commentate nel dettaglio.
Questo strumento può essere utile anche per scegliere il DOAC di prima prescrizione, adattandolo alla terapia attuale del nostro paziente.
Guida NAO - Interessante la sezione sui DOAC del sito della Società Veneta di Medicina Generale, con una guida completa e aggiornata su questi farmaci.
Accessibile solo dopo registrazione, la guida tratta dei problemi di gestione della terapia, farmacologia, modalità di somministrazione e selezione dei pazienti.
Drug-Drug Interactions with Direct Oral Anticoagulants.
Clin Pharmacokinet. 2020 Aug;59(8):967-980
Direct Oral Anticoagulant Use: A Practical Guide to Common Clinical Challenges.
J Am Heart Assoc. 2020 Jul 7;9(13):e017559
Select Drug-Drug Interactions With Direct Oral Anticoagulants: JACC Review Topic of the Week.
J Am Coll Cardiol. 2020 Mar 24;75(11):1341-1350
Gilberto Lacchia - Pubblicato 20/09/2021 - Aggiornato 20/09/2021
Gli anticoagulanti orali diretti (DOAC) inibiscono in modo competitivo, diretto, selettivo e reversibile i fattori di coagulazione trombina (dabigatran) o Xa (apixaban, betrixaban, edoxaban e rivaroxaban).
Inizialmente si riteneva che i DOAC avessero poche o nulle interazioni farmacologiche, cosa che si è dimostrata errata. Rispetto al warfarin, di cui il database Micromedex segnala interazioni maggiori con oltre 180 molecole, per i DOAC il rischio è inferiore, ma tutt'altro che nullo.
L'azione dei DOAC dipende dalla concentrazione e gli effetti sulla coagulazione seguono da vicino il profilo concentrazione-tempo nel plasma del rispettivo principio attivo.
L'attività dei fattori della coagulazione inibiti viene ripristinata appena i DOAC sono eliminati o dislocati dai loro recettori, come avviene con la somministrazione di antidoti come andexanet e idarucizumab.
Al contrario, inibendo la clearance dell’anticoagulante il suo effetto aumenta immediatamente, in modo simile all'aumento della dose. L'effetto preventivo sull'ictus ischemico e gli eventi avversi significativi dipendono quindi dall'esposizione al farmaco.
Le interazioni più comuni dei DOAC sono quelle mediate dagli isoenzimi del citocromo P45O e/o dalla glicoproteina P (P-gp), un trasportatore che minimizza l’esposizione tissutale a substrati potenzialmente dannosi e ne promuove la rimozione.
Sono stati identificati anche altri meccanismi di trasporto implicati nelle interazioni:
- Breast Cancer Resistance Protein (BCRP): la funzione principale è quella di limitare l’assorbimento intestinale dei substrati.
- Poliproteina trasportatrice di anioni organici (OATP): gruppo di trasportatori che controlla l’ingresso nelle cellule di numerosi composti endogeni e farmaci.
I singoli farmaci hanno assorbimento e meccanismi di clearance diversi, per cui le tipologie di interazione sono diverse e non esistono fenomeni di classe.
Poiché tutti i DOAC dipendono in misura variabile dalla clearance renale, i farmaci che alterano la funzione renale possono aumentare il rischio di complicanze emorragiche.
Vanno monitorati con maggiore attenzione gli effetti di FANS, diuretici, ACE-inibitori, sartani e immunosoppressori (p.es. ciclosporina, tacrolimus, sirolimus ed everolimus).
Non verrà trattato il betrixaban, per il quale l’EMA nel 2018 ha rifiutato l’autorizzazione all’immissione in commercio, per eccesso di sanguinamenti rispetto al farmaco di confronto.
Apixaban - In generale, le diverse vie di clearance dell'apixaban sono ben bilanciate. Ciò impedisce di avere variazioni clinicamente significative dell'esposizione all'apixaban se solo una singola via è alterata. Per esempio, una grave compromissione renale (clearance della creatinina intorno a 15 mL/min) aumenta solo del 44% l'area sotto la curva (AUC) dell’apixaban.
Tuttavia, i farmaci che interagiscono con apixaban possono modularne sia la biodisponibilità sia la clearance e più di una via di clearance contemporaneamente.
Il ketoconazolo, un forte inibitore di CYP3A4, BCRP e P-gp, raddoppia l'AUC di apixaban, probabilmente aumentando contemporaneamente la biodisponibilità e inibendo la maggior parte del suo metabolismo ossidativo.
Forti induttori degli isoenzimi CYP, di BCRP e P-gp come la rifampicina dimezzano l'AUC di apixaban, probabilmente diminuendo ulteriormente la frazione assorbita.
È probabile che principi attivi che non sono considerati forti inibitori del CYP3A4 e della P-gp (p.es. amiodarone, claritromicina, diltiazem, fluconazolo, naprossene, chinidina, verapamil), abbiano effetti minori sulle concentrazioni plasmatiche di apixaban.
Dabigatran - È un inibitore della trombina somministrato come profarmaco (dabigatran etexilato) perché il dabigatran attivo è poco biodisponibile.
L'eliminazione renale è la via di eliminazione predominante.
Le interazioni influenzano prevalentemente la biodisponibilità; gli inibitori della P-gp come il verapamil possono ridurre l'eliminazione intestinale di primo passaggio e aumentare l'assorbimento.
In scheda tecnica è controindicata l'associazione con ketoconazolo, itraconazolo, ciclosporina, dronedarone e glecaprevir/pibrentasvir (antivirali per l'epatite C) e non è raccomandata l'associazione con tacrolimus.
È richiesta cautela, ed eventualmente una riduzione di dosaggio, in associazione a verapamil, amiodarone, chinidina, claritromicina e ticagrelor.
L’amiodarone può essere associato in soggetti con funzione renale normale, ma non ne è consigliata l’associazione se la clearance della creatinina è <50 ml/min.
Va evitata l'associazione con induttori della P-gp (iperico, rifampicina, carbamazepina, fenitoina) e con ritonavir e altri inibitori delle proteasi.
Oltre alle interazioni, che possono raddoppiare la biodisponibilità di dabigatran e quindi l’esposizione al farmaco, la compromissione renale può aumentare ulteriormente l'esposizione a dabigatran, dal 50% (insufficienza renale lieve) al 500% (insufficienza renale grave).
Edoxaban - Ha una biodisponibilità di poco superiore al 60%. Viene eliminato con le urine per il 50%.
Al metabolismo contribuiscono gli isoenzimi CYP3A4/5, ma l’effetto sulla AUC è inferiore al 10%.
Gli inibitori della P-gp possono aumentare l'esposizione di edoxaban aumentandone la biodisponibilità e diminuendone la clearance.
Al contrario, gli induttori della P-gp come la rifampicina diminuiscono più probabilmente la clearance che la biodisponibilità di edoxaban.
Da scheda tecnica, l'associazione con i seguenti inibitori della P-gp, edoxaban deve essere somministrato alla dose di 30 mg una volta al giorno:
- Ciclosporina
- Dronedarone
- Eritromicina
- Ketoconazolo
Rivaroxaban - È il DOAC con la più alta biodisponibilità orale (>80%).
Rivaroxaban è anche un substrato di P-gp e BCRP e, a differenza di altri DOAC, l'assorbimento di dosi superiori a 10 mg richiede l'assunzione di alimenti per evitare che la biodisponibilità orale si riduca significativamente.
È più probabile che le interazioni farmacologiche alterino la clearance di rivaroxaban piuttosto che la biodisponibilità.
L'effetto maggiore osservato finora è quello con gli antimicotici azolici. Da scheda tecnica, non è raccomandato l’uso di rivaroxaban in associazione con antimicotici azolici per via sistemica (come ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) o inibitori delle proteasi dell’HIV (p.es. ritonavir). Sono tutti potenti inibitori del CYP3A4 e/o della P-gp e possono aumentare le concentrazioni plasmatiche in misura clinicamente rilevante.
È consigliabile evitare l’associazione con amiodarone, verapamil e diltiazem nei soggetti con clearance della creatinina è <80 ml/min.
È anche opportuno evitare l’associazione con forti induttori enzimatici come rifampicina, carbamazepina, fenitoina o fenobarbital.
In pratica – I DOAC hanno meno interazioni rispetto al warfarin, ma è necessario prestare attenzione alle possibilità di interazione in relazione alle caratteristiche metaboliche delle singole molecole.
In generale, si possono schematizzare le interferenze con l’effetto anticoagulante come segue:
- AUMENTO DEL LIVELLO SIERICO
- Moderata insufficienza renale (ClCr 30-50 ml/min)
- Inibitori della glicoproteina P
- Inibitori del CYP3A4
- Basso indice di massa corporea
- DIMINUZIONE DEL LIVELLO SIERICO
- Induttori del CYP3A4
- Induttori della glicoproteina P
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🔧 STRUMENTI
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DOAC INT – È un utile strumento consultabile all’indirizzo https://www.doac-int.it.
Il sito è dedicato alle interazioni degli anticoagulanti orali con altre terapie farmacologiche.
Dopo la registrazione, è possibile verificare le interazioni di uno o più farmaci assunti dal paziente: si ottiene una tabella come la seguente, con informazioni schematiche sulle interazioni con tutti gli anticoagulanti orali attualmente utilizzati in Italia.
Sotto la tabella le interazioni sono commentate nel dettaglio.
Questo strumento può essere utile anche per scegliere il DOAC di prima prescrizione, adattandolo alla terapia attuale del nostro paziente.
Guida NAO - Interessante la sezione sui DOAC del sito della Società Veneta di Medicina Generale, con una guida completa e aggiornata su questi farmaci.
Accessibile solo dopo registrazione, la guida tratta dei problemi di gestione della terapia, farmacologia, modalità di somministrazione e selezione dei pazienti.
Drug-Drug Interactions with Direct Oral Anticoagulants.
Clin Pharmacokinet. 2020 Aug;59(8):967-980
Direct Oral Anticoagulant Use: A Practical Guide to Common Clinical Challenges.
J Am Heart Assoc. 2020 Jul 7;9(13):e017559
Select Drug-Drug Interactions With Direct Oral Anticoagulants: JACC Review Topic of the Week.
J Am Coll Cardiol. 2020 Mar 24;75(11):1341-1350
Gilberto Lacchia - Pubblicato 20/09/2021 - Aggiornato 20/09/2021
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