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Un farmaco con più di 70 anni. Ha conosciuto una nuova popolarità dopo il 2000 ed è stato inserito nella lista dell’OMS dei farmaci essenziali. Qual è la sua efficacia? A cosa deve prestare attenzione il prescrittore?
Negli anni ‘40 la nitrazione di composti eterociclici ha portato alla creazione di migliaia di nitrofurani. Il più conosciuto in medicina clinica è la nitrofurantoina.
Approvata nel 1953 per la terapia delle infezioni delle basse vie urinarie (IVU), è stata prescritta ampiamente. La sua popolarità è diminuita negli anni '70 con l'avvento di trimetoprim/sulfametossazolo e antibiotici beta-lattamici.
Recentemente, tuttavia, la crescente resistenza al trimetoprim/sulfametossazolo e ai fluorochinoloni, insieme all’assenza o quasi di nuovi antibiotici orali, hanno rinnovato l’interesse per questo vecchio principio attivo.
A partire dalla fine degli anni 2000, con l'aumento dei batteri produttori di ESBL e resistenti ai carbapenemi, la nitrofurantoina è stata indicata come terapia di prima scelta in diverse linee guida per le infezioni non complicate delle basse vie urinarie.
È un antibiotico attivo esclusivamente nelle urine.
A concentrazioni ≤32 μg/mL è batteriostatica per la maggior parte dei microrganismi sensibili; è battericida a concentrazioni ≥100 μg/mL. Le dosi medie nei soggetti con funzione renale normale fanno raggiungere rapidamente concentrazioni battericide.
È generalmente sconsigliata se si sospetta una pielonefrite o una prostatite. Va quindi valutato l’uso nelle IVU degli uomini, che possono associarsi o mascherare una prostatite.
In alcuni paesi, come il Regno Unito, viene utilizzata fin dai 3 mesi di età a 5-7 mg/kg. In Italia la scheda tecnica controindica esplicitamente l'uso pediatrico.
Meccanismo d'azione - La nitrofurantoina viene attivata per riduzione enzimatica, con formazione di composti altamente reattivi. Gli intermedi reattivi interferiscono con le proteine ribosomiali batteriche e altre macromolecole, inibendo diversi processi biochimici e sintetici nella cellula batterica. Si ritiene che questo meccanismo d'azione multimodale contribuisca al livello relativamente basso di resistenze batteriche.
In Italia il farmaco è venduto come nitrofurantoina macrocristallina da 50 e 100 mg. La posologia indicata in scheda tecnica è 4 volte al giorno, per 4-7 giorni. Altre fonti indicano una posologia di 2 volte al giorno per la forma macrocristallina (Goodman and Gilman's).
L’assunzione con gli alimenti aumenta l’assorbimento.
Spettro d’azione - Gli studi metodologicamente più solidi sono stati eseguiti tra la fine degli anni '90 e il 2000. Dimostrano una sostanziale equivalenza tra nitrofurantoina somministrata per 5 o 7 giorni e trimetoprim/sulfametossazolo, ciprofloxacina, amoxicillina e fosfomicina, con percentuali di guarigione clinica che variano tra il 79% e il 92%.
Va notato che la nitrofurantoina sembra perdere efficacia se somministrata per soli 3 giorni. Cicli di 5-7 giorni, al contrario, hanno prodotto percentuali di cura microbiologica tra l'80% e il 92%.
Nonostante diversi decenni di utilizzo, la nitrofurantoina ha mantenuto la sua attività ad ampio spettro contro gram negativi e gram positivi, compresa la maggior parte degli enterococchi.
In scheda tecnica è indicata per il trattamento e la profilassi delle basse vie urinarie causate da ceppi sensibili di E. coli, enterococchi, S. aureus (non per la terapia di ascessi renali corticali o perirenali concomitanti).
Non è efficace contro alcuni ceppi di Klebsiella, Pseudomonas aeruginosa, Serratia e alcune specie di Proteus, Morganella e Providencia.
Per raggiungere un'efficace concentrazione terapeutica nelle urine è necessaria un'adeguata filtrazione glomerulare e secrezione tubulare renale. Nei pazienti con funzione renale normale, le dosi terapeutiche di nitrofurantoina sono escrete nelle urine senza accumulo plasmatico.
Nei pazienti con funzione renale compromessa il rischio di tossicità aumenta.
La scheda tecnica controindica l’uso con un eGFR <45 ml/min. Molti autori, tuttavia, sconsigliano di utilizzarla con un filtrato <60 ml/min.
Profilassi delle IVU - Nelle donne non in gravidanza, con cistiti ricorrenti, può essere presa in considerazione la profilassi continua.
La posologia consigliata per la profilassi è di 50 o 100 mg una volta al giorno (come dose singola nella profilassi delle infezioni post-coitali).
Esistono studi di profilassi continua fino a 12 mesi. Molti autori, tuttavia, raccomandano al massimo 6 mesi. Una durata superiore è da considerare solo quando i benefici superano chiaramente i rischi e la paziente è monitorata per rilevare i segni di tossicità .
Effetti avversi
Nell’uso a breve termine gli effetti avversi più comuni sono cefalea e disturbi gastrointestinali (nausea, flatulenza). Può causare una colorazione brunastra delle urine.
Tossicità polmonare - Può presentarsi con l'uso a breve o lungo termine. Le reazioni non sembrano dose-dipendenti.
La polmonite interstiziale acuta è una reazione di ipersensibilità che può verificarsi entro 1-2 settimane dall'inizio della terapia. La frequenza stimata è un caso ogni 5000 prescrizioni. Si presenta con febbre, tosse secca, dolore toracico, dispnea, eosinofilia ed evidenza radiologica di infiltrati polmonari. È reversibile con la sospensione della terapia.
Le reazioni polmonari croniche (pneumopatie interstiziali e fibrosi polmonare) possono comparire dopo diversi mesi (di solito più di 6 mesi) di terapia a basso dosaggio. Possono svilupparsi insidiosamente, con dispnea, tosse secca e astenia. La frequenza stimata è di un caso ogni 750 prescrizioni dopo settimane o mesi di terapia.
Le pazienti in terapia a lungo termine devono monitorare la funzione polmonare e vanno esortate a segnalare la comparsa di sintomi respiratori (tosse, dispnea).
La nitrofurantoina va sospesa al primo segno di tossicità polmonare. Il ritardo diagnostico aumenta il rischio di compromissione permanente della funzione polmonare.
Tossicità epatica - La nitrofurantoina può causare un'epatite autoimmune con l’uso prolungato. Nei pazienti in profilassi a lungo termine va monitorata periodicamente la funzione epatica e la terapia sospesa immediatamente in caso di alterazioni. Le epatiti segnalate con l'uso a breve termine sono molto rare.
Neuropatia periferica - La nitrofurantoina può causare una neuropatia periferica (inclusa la neurite ottica), che può essere grave e irreversibile.
La compromissione renale aumenta il rischio di neuropatia. Altri fattori di rischio includono anemia, diabete mellito, squilibri elettrolitici, carenza di vitamine del gruppo B e malattie debilitanti.
Nei pazienti in profilassi a lungo termine la funzione renale va monitorata periodicamente.
Anemia emolitica - La nitrofurantoina può causare emolisi in pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD), che è una controindicazione all’uso.
Esiste il rischio di anemia emolitica nei neonati con deficit di G6PD se esposti alla nitrofurantoina in utero poco prima del parto o attraverso il latte materno. Per questo motivo, la nitrofurantoina è controindicata nelle gravide a termine e durante l’allattamento per il primo mese dopo il parto.
Interazioni
Gli antiacidi contenenti magnesio riducono l'assorbimento della nitrofurantoina.
Non va associata a farmaci che possono ridurre la funzionalità renale (p.es. FANS).
L’uso in associazione al fluconazolo aumenta il rischio di tossicità polmonare ed epatica.
Non va associata alla norfloxacina per il possibile antagonismo con l’effetto antibatterico di quest’ultima.
Uso in gravidanza - Può essere presa in considerazione nel secondo trimestre e all’inizio del terzo, per infezioni gravi da batteri resistenti ad altri antibiotici.
In pratica - La nitrofurantoina conserva un’ottimo profilo di efficacia, tollerabilità e ridotto sviluppo di resistenze dopo decenni di utilizzo.
Nelle cistiti non complicate in soggetti con funzione renale normale è uno degli antibiotici di prima scelta.
Recurrent simple cystitis in women
UpToDate - Topic last updated: Jun 04, 2021
Spotlight on nitrofurantoin
Prescriber Update March 2020;41(1).2
Nitrofurantoin revisited: a systematic review and meta-analysis of controlled trials.
J Antimicrob Chemother. 2015 Sep;70(9):2456-64
Listino dei medicinali essenziali dell'Organizzazione mondiale della sanitÃ
Wikipedia
Nitrofurantoin
Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics - 2018, 13th ed.; p. 1018
Gilberto Lacchia - Pubblicato 27/09/2021 - Aggiornato 27/09/2021
Negli anni ‘40 la nitrazione di composti eterociclici ha portato alla creazione di migliaia di nitrofurani. Il più conosciuto in medicina clinica è la nitrofurantoina.
Approvata nel 1953 per la terapia delle infezioni delle basse vie urinarie (IVU), è stata prescritta ampiamente. La sua popolarità è diminuita negli anni '70 con l'avvento di trimetoprim/sulfametossazolo e antibiotici beta-lattamici.
Recentemente, tuttavia, la crescente resistenza al trimetoprim/sulfametossazolo e ai fluorochinoloni, insieme all’assenza o quasi di nuovi antibiotici orali, hanno rinnovato l’interesse per questo vecchio principio attivo.
A partire dalla fine degli anni 2000, con l'aumento dei batteri produttori di ESBL e resistenti ai carbapenemi, la nitrofurantoina è stata indicata come terapia di prima scelta in diverse linee guida per le infezioni non complicate delle basse vie urinarie.
È un antibiotico attivo esclusivamente nelle urine.
A concentrazioni ≤32 μg/mL è batteriostatica per la maggior parte dei microrganismi sensibili; è battericida a concentrazioni ≥100 μg/mL. Le dosi medie nei soggetti con funzione renale normale fanno raggiungere rapidamente concentrazioni battericide.
È generalmente sconsigliata se si sospetta una pielonefrite o una prostatite. Va quindi valutato l’uso nelle IVU degli uomini, che possono associarsi o mascherare una prostatite.
In alcuni paesi, come il Regno Unito, viene utilizzata fin dai 3 mesi di età a 5-7 mg/kg. In Italia la scheda tecnica controindica esplicitamente l'uso pediatrico.
Meccanismo d'azione - La nitrofurantoina viene attivata per riduzione enzimatica, con formazione di composti altamente reattivi. Gli intermedi reattivi interferiscono con le proteine ribosomiali batteriche e altre macromolecole, inibendo diversi processi biochimici e sintetici nella cellula batterica. Si ritiene che questo meccanismo d'azione multimodale contribuisca al livello relativamente basso di resistenze batteriche.
In Italia il farmaco è venduto come nitrofurantoina macrocristallina da 50 e 100 mg. La posologia indicata in scheda tecnica è 4 volte al giorno, per 4-7 giorni. Altre fonti indicano una posologia di 2 volte al giorno per la forma macrocristallina (Goodman and Gilman's).
L’assunzione con gli alimenti aumenta l’assorbimento.
Spettro d’azione - Gli studi metodologicamente più solidi sono stati eseguiti tra la fine degli anni '90 e il 2000. Dimostrano una sostanziale equivalenza tra nitrofurantoina somministrata per 5 o 7 giorni e trimetoprim/sulfametossazolo, ciprofloxacina, amoxicillina e fosfomicina, con percentuali di guarigione clinica che variano tra il 79% e il 92%.
Va notato che la nitrofurantoina sembra perdere efficacia se somministrata per soli 3 giorni. Cicli di 5-7 giorni, al contrario, hanno prodotto percentuali di cura microbiologica tra l'80% e il 92%.
Nonostante diversi decenni di utilizzo, la nitrofurantoina ha mantenuto la sua attività ad ampio spettro contro gram negativi e gram positivi, compresa la maggior parte degli enterococchi.
In scheda tecnica è indicata per il trattamento e la profilassi delle basse vie urinarie causate da ceppi sensibili di E. coli, enterococchi, S. aureus (non per la terapia di ascessi renali corticali o perirenali concomitanti).
Non è efficace contro alcuni ceppi di Klebsiella, Pseudomonas aeruginosa, Serratia e alcune specie di Proteus, Morganella e Providencia.
Per raggiungere un'efficace concentrazione terapeutica nelle urine è necessaria un'adeguata filtrazione glomerulare e secrezione tubulare renale. Nei pazienti con funzione renale normale, le dosi terapeutiche di nitrofurantoina sono escrete nelle urine senza accumulo plasmatico.
Nei pazienti con funzione renale compromessa il rischio di tossicità aumenta.
La scheda tecnica controindica l’uso con un eGFR <45 ml/min. Molti autori, tuttavia, sconsigliano di utilizzarla con un filtrato <60 ml/min.
Profilassi delle IVU - Nelle donne non in gravidanza, con cistiti ricorrenti, può essere presa in considerazione la profilassi continua.
La posologia consigliata per la profilassi è di 50 o 100 mg una volta al giorno (come dose singola nella profilassi delle infezioni post-coitali).
Esistono studi di profilassi continua fino a 12 mesi. Molti autori, tuttavia, raccomandano al massimo 6 mesi. Una durata superiore è da considerare solo quando i benefici superano chiaramente i rischi e la paziente è monitorata per rilevare i segni di tossicità .
Effetti avversi
Nell’uso a breve termine gli effetti avversi più comuni sono cefalea e disturbi gastrointestinali (nausea, flatulenza). Può causare una colorazione brunastra delle urine.
Tossicità polmonare - Può presentarsi con l'uso a breve o lungo termine. Le reazioni non sembrano dose-dipendenti.
La polmonite interstiziale acuta è una reazione di ipersensibilità che può verificarsi entro 1-2 settimane dall'inizio della terapia. La frequenza stimata è un caso ogni 5000 prescrizioni. Si presenta con febbre, tosse secca, dolore toracico, dispnea, eosinofilia ed evidenza radiologica di infiltrati polmonari. È reversibile con la sospensione della terapia.
Le reazioni polmonari croniche (pneumopatie interstiziali e fibrosi polmonare) possono comparire dopo diversi mesi (di solito più di 6 mesi) di terapia a basso dosaggio. Possono svilupparsi insidiosamente, con dispnea, tosse secca e astenia. La frequenza stimata è di un caso ogni 750 prescrizioni dopo settimane o mesi di terapia.
Le pazienti in terapia a lungo termine devono monitorare la funzione polmonare e vanno esortate a segnalare la comparsa di sintomi respiratori (tosse, dispnea).
La nitrofurantoina va sospesa al primo segno di tossicità polmonare. Il ritardo diagnostico aumenta il rischio di compromissione permanente della funzione polmonare.
Tossicità epatica - La nitrofurantoina può causare un'epatite autoimmune con l’uso prolungato. Nei pazienti in profilassi a lungo termine va monitorata periodicamente la funzione epatica e la terapia sospesa immediatamente in caso di alterazioni. Le epatiti segnalate con l'uso a breve termine sono molto rare.
Neuropatia periferica - La nitrofurantoina può causare una neuropatia periferica (inclusa la neurite ottica), che può essere grave e irreversibile.
La compromissione renale aumenta il rischio di neuropatia. Altri fattori di rischio includono anemia, diabete mellito, squilibri elettrolitici, carenza di vitamine del gruppo B e malattie debilitanti.
Nei pazienti in profilassi a lungo termine la funzione renale va monitorata periodicamente.
Anemia emolitica - La nitrofurantoina può causare emolisi in pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD), che è una controindicazione all’uso.
Esiste il rischio di anemia emolitica nei neonati con deficit di G6PD se esposti alla nitrofurantoina in utero poco prima del parto o attraverso il latte materno. Per questo motivo, la nitrofurantoina è controindicata nelle gravide a termine e durante l’allattamento per il primo mese dopo il parto.
Interazioni
Gli antiacidi contenenti magnesio riducono l'assorbimento della nitrofurantoina.
Non va associata a farmaci che possono ridurre la funzionalità renale (p.es. FANS).
L’uso in associazione al fluconazolo aumenta il rischio di tossicità polmonare ed epatica.
Non va associata alla norfloxacina per il possibile antagonismo con l’effetto antibatterico di quest’ultima.
Uso in gravidanza - Può essere presa in considerazione nel secondo trimestre e all’inizio del terzo, per infezioni gravi da batteri resistenti ad altri antibiotici.
In pratica - La nitrofurantoina conserva un’ottimo profilo di efficacia, tollerabilità e ridotto sviluppo di resistenze dopo decenni di utilizzo.
Nelle cistiti non complicate in soggetti con funzione renale normale è uno degli antibiotici di prima scelta.
Recurrent simple cystitis in women
UpToDate - Topic last updated: Jun 04, 2021
Spotlight on nitrofurantoin
Prescriber Update March 2020;41(1).2
Nitrofurantoin revisited: a systematic review and meta-analysis of controlled trials.
J Antimicrob Chemother. 2015 Sep;70(9):2456-64
Listino dei medicinali essenziali dell'Organizzazione mondiale della sanitÃ
Wikipedia
Nitrofurantoin
Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics - 2018, 13th ed.; p. 1018
Gilberto Lacchia - Pubblicato 27/09/2021 - Aggiornato 27/09/2021
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