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Una recente revisione pubblicata su JAMA fa il punto sullo stato dell'arte dei farmaci attualmente in studio.
Attualmente, non esistono studi clinici randomizzati e controllati che dimostrino l'efficacia di terapie che migliorino i risultati dei pazienti con COVID-19 sospetti o confermati. Non ci sono dati da studi clinici che supportino una profilassi e sono in corso più di 300 studi di cui si attendono i risultati.
L'aumento delle conoscenze sul virus SARS-CoV-2 e delle modalità di interazione con l'ospite ha permesso di ipotizzare diversi meccanismi di azione per lo sviluppo di potenziali terapie farmacologiche.
Il SARS-CoV-2 è un virus a singolo filamento di RNA; entra nelle cellule attraverso la proteina S di superficie del virus che si lega al recettore dell'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2). Una proteasi transmembrana dell'ospite (TMPRSS2) facilita l'ingresso attraverso la proteina S. Una volta all'interno della cellula, vengono sintetizzate le proteine virali e quindi l'RNA attraverso la sua RNA polimerasi RNA-dipendente. Vengono quindi sintetizzate le proteine strutturali con il completamento dell'assemblaggio e il rilascio di particelle virali.
I possibili bersagli farmacologici riguardano le proteine non strutturali, analoghe a quelle di altri coronavirus, l'ingresso del virus e le vie di regolazione della risposta immunitaria.
Clorochina e idrossiclorochina - Hanno effetti inibitori in vitro su SARS-CoV-2 ed effetti immunomodulatori attraverso la riduzione della produzione di citochine e l'inibizione dell'attività autofagica e lisosomiale delle cellule ospiti.
Non esistono evidenze di qualità che dimostrino l'efficacia terapeutica di clorochina/idrossiclorochina nella SARS o MERS. Gli studi attualmente esistenti su COVID-19 sono di piccole dimensioni e non controllati. Anche la posologia ottimale non è ben stabilita: sono stati usati dosaggi di 500 mg una o due volte al giorno, 400 x 2 il primo giorno seguiti da 200 x 2 o 600 mg al giorno.
Recentemente sono iniziati studi di profilassi post-esposizione controllati con placebo in pazienti ambulatoriali con sintomi lievi e in pazienti ricoverati.
Un limite all'uso sono gli effetti avversi, anche gravi, tra cui tra cui allungamento del QTc, ipoglicemia, effetti neuropsichiatrici e retinopatie.
In una revisione retrospettiva (preprint non ancora sottoposta a peer review) su 368 pazienti maschi statunitensi, ricoverati con COVID-19 in centri della Veterans Administration, il rischio di morte è risultato maggiore nel gruppo trattato con idrossiclorochina rispetto al gruppo non trattato.
Il 24 aprile, in un comunicato, la FDA ha ribadito che dovrebbero essere utilizzati solo in ambito ospedaliero o su pazienti inseriti in studi clinici.
Lopinavir/ritonavir e altri antiretrovirali - L'associazione lopinavir/ritonavir è utilizzata nella terapia dell'HIV. Gli studi clinici sulla SARS hanno evidenziato una riduzione di mortalità e percentuali di intubazione, ma non essendo studi controllati e randomizzati non si possono trarre conclusioni definitive. Sono in corso degli studi controllati, ma i dati attuali indicano un beneficio limitato nei pazienti COVID, anche per la spiccata epatotossicità di questi farmaci.
Altri antiretrovirali in studio comprendono inibitori delle proteasi e inibitori delle integrasi: al momento nella COVID non ci sono dati sull'uomo; è in corso uno studio in Cina.
Ribavirina - Ne è stata notata un'attività in vitro durante l'epidemia di SARS. Una revisione sistematica degli studi sui malati di SARS ha evidenziato risultati inconcludenti ed effetti avversi importanti, come tossicità ematologica ed epatica.
Remdesivir - Il primo utilizzo clinico del remdesivir è stato nel trattamento dell'Ebola; sono stati riportati risultati promettenti per COVID-19. Sono in corso studi clinici per valutarne la sicurezza e l'attività antivirale in pazienti con COVID-19.
Terapie aggiuntive
Corticosteroidi - Il razionale è quello di diminuire le risposte infiammatorie polmonari dell'ospite che possono portare a lesioni polmonari acute e ARDS, ma al costo di una riduzione della clearance virale e possibili infezioni secondarie (→ Controindicazioni alla terapia steroidea nei pazienti con COVID). Attualmente non è consigliato un uso di routine al di fuori di studi controllati, a meno che non esista una concomitante indicazione forte, come una riacutizzazione di BPCO o shock refrattario ad altre terapie.
Farmaci immunomodulatori - Si tratta di anticorpi monoclonali contro le citochine infiammatorie o altri mediatori della risposta immunitaria. Il loro utilizzo è stato suggerito dall'osservazione che importanti lesioni polmonari e ad altri organi sono causate da un'amplificazione della risposta immunitaria e dal rilascio di citochine ("tempesta citochinica").
Il tocilizumab è stato utilizzato su pochi pazienti con forme gravi di COVID-19. In una casistica cinese di 21 pazienti è stato associato a un miglioramento clinico nel 91% dei pazienti, la maggior parte dei quali ha ricevuto solo una dose. Mancando un gruppo di controllo l'interpretazione dell'effetto specifico del farmaco è limitata e merita cautela fino a quando non saranno disponibili dati più rigorosi.
Un altro un altro antagonista del recettore IL-6 in studio è il sarilumab.
Terapia con immunoglobuline - L'utilizzo di plasma da pazienti convalescenti o immunoglobuline iperimmuni dovrebbe essere utile sia per la clearance del virus libero e delle cellule infette. In teoria, i benefici di questa terapia sarebbero maggiori soprattutto entro i primi 7-10 giorni dall'infezione, quando la viremia è al picco e la risposta immunitaria primaria non si è ancora sviluppata.
Per il momento non sono stati pubblicati studi controllati ma solo piccole casistiche.
Pharmacologic Treatments for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): A Review
JAMA 2020, Apr 13
Chloroquine and Hydroxychloroquine: Old Drugs in A New COVID-19 World
Journal Watch - April, 24 2020
FDA Reiterates Importance of Close Patient Supervision for 'Off-Label' Use of Antimalarial Drugs to Mitigate Known Risks, Including Heart Rhythm Problems
FDA - April 24, 2020
Trattamento di COVID-19 con clorochina
Farmacovigilanza - 30 aprile 2020
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Pubblicato: 04/05/2020 Aggiornato: 04/05/2020
Attualmente, non esistono studi clinici randomizzati e controllati che dimostrino l'efficacia di terapie che migliorino i risultati dei pazienti con COVID-19 sospetti o confermati. Non ci sono dati da studi clinici che supportino una profilassi e sono in corso più di 300 studi di cui si attendono i risultati.
L'aumento delle conoscenze sul virus SARS-CoV-2 e delle modalità di interazione con l'ospite ha permesso di ipotizzare diversi meccanismi di azione per lo sviluppo di potenziali terapie farmacologiche.
Il SARS-CoV-2 è un virus a singolo filamento di RNA; entra nelle cellule attraverso la proteina S di superficie del virus che si lega al recettore dell'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2). Una proteasi transmembrana dell'ospite (TMPRSS2) facilita l'ingresso attraverso la proteina S. Una volta all'interno della cellula, vengono sintetizzate le proteine virali e quindi l'RNA attraverso la sua RNA polimerasi RNA-dipendente. Vengono quindi sintetizzate le proteine strutturali con il completamento dell'assemblaggio e il rilascio di particelle virali.
I possibili bersagli farmacologici riguardano le proteine non strutturali, analoghe a quelle di altri coronavirus, l'ingresso del virus e le vie di regolazione della risposta immunitaria.
Clorochina e idrossiclorochina - Hanno effetti inibitori in vitro su SARS-CoV-2 ed effetti immunomodulatori attraverso la riduzione della produzione di citochine e l'inibizione dell'attività autofagica e lisosomiale delle cellule ospiti.
Non esistono evidenze di qualità che dimostrino l'efficacia terapeutica di clorochina/idrossiclorochina nella SARS o MERS. Gli studi attualmente esistenti su COVID-19 sono di piccole dimensioni e non controllati. Anche la posologia ottimale non è ben stabilita: sono stati usati dosaggi di 500 mg una o due volte al giorno, 400 x 2 il primo giorno seguiti da 200 x 2 o 600 mg al giorno.
Recentemente sono iniziati studi di profilassi post-esposizione controllati con placebo in pazienti ambulatoriali con sintomi lievi e in pazienti ricoverati.
Un limite all'uso sono gli effetti avversi, anche gravi, tra cui tra cui allungamento del QTc, ipoglicemia, effetti neuropsichiatrici e retinopatie.
In una revisione retrospettiva (preprint non ancora sottoposta a peer review) su 368 pazienti maschi statunitensi, ricoverati con COVID-19 in centri della Veterans Administration, il rischio di morte è risultato maggiore nel gruppo trattato con idrossiclorochina rispetto al gruppo non trattato.
Il 24 aprile, in un comunicato, la FDA ha ribadito che dovrebbero essere utilizzati solo in ambito ospedaliero o su pazienti inseriti in studi clinici.
Lopinavir/ritonavir e altri antiretrovirali - L'associazione lopinavir/ritonavir è utilizzata nella terapia dell'HIV. Gli studi clinici sulla SARS hanno evidenziato una riduzione di mortalità e percentuali di intubazione, ma non essendo studi controllati e randomizzati non si possono trarre conclusioni definitive. Sono in corso degli studi controllati, ma i dati attuali indicano un beneficio limitato nei pazienti COVID, anche per la spiccata epatotossicità di questi farmaci.
Altri antiretrovirali in studio comprendono inibitori delle proteasi e inibitori delle integrasi: al momento nella COVID non ci sono dati sull'uomo; è in corso uno studio in Cina.
Ribavirina - Ne è stata notata un'attività in vitro durante l'epidemia di SARS. Una revisione sistematica degli studi sui malati di SARS ha evidenziato risultati inconcludenti ed effetti avversi importanti, come tossicità ematologica ed epatica.
Remdesivir - Il primo utilizzo clinico del remdesivir è stato nel trattamento dell'Ebola; sono stati riportati risultati promettenti per COVID-19. Sono in corso studi clinici per valutarne la sicurezza e l'attività antivirale in pazienti con COVID-19.
Terapie aggiuntive
Corticosteroidi - Il razionale è quello di diminuire le risposte infiammatorie polmonari dell'ospite che possono portare a lesioni polmonari acute e ARDS, ma al costo di una riduzione della clearance virale e possibili infezioni secondarie (→ Controindicazioni alla terapia steroidea nei pazienti con COVID). Attualmente non è consigliato un uso di routine al di fuori di studi controllati, a meno che non esista una concomitante indicazione forte, come una riacutizzazione di BPCO o shock refrattario ad altre terapie.
Farmaci immunomodulatori - Si tratta di anticorpi monoclonali contro le citochine infiammatorie o altri mediatori della risposta immunitaria. Il loro utilizzo è stato suggerito dall'osservazione che importanti lesioni polmonari e ad altri organi sono causate da un'amplificazione della risposta immunitaria e dal rilascio di citochine ("tempesta citochinica").
Il tocilizumab è stato utilizzato su pochi pazienti con forme gravi di COVID-19. In una casistica cinese di 21 pazienti è stato associato a un miglioramento clinico nel 91% dei pazienti, la maggior parte dei quali ha ricevuto solo una dose. Mancando un gruppo di controllo l'interpretazione dell'effetto specifico del farmaco è limitata e merita cautela fino a quando non saranno disponibili dati più rigorosi.
Un altro un altro antagonista del recettore IL-6 in studio è il sarilumab.
Terapia con immunoglobuline - L'utilizzo di plasma da pazienti convalescenti o immunoglobuline iperimmuni dovrebbe essere utile sia per la clearance del virus libero e delle cellule infette. In teoria, i benefici di questa terapia sarebbero maggiori soprattutto entro i primi 7-10 giorni dall'infezione, quando la viremia è al picco e la risposta immunitaria primaria non si è ancora sviluppata.
Per il momento non sono stati pubblicati studi controllati ma solo piccole casistiche.
Pharmacologic Treatments for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): A Review
JAMA 2020, Apr 13
Chloroquine and Hydroxychloroquine: Old Drugs in A New COVID-19 World
Journal Watch - April, 24 2020
FDA Reiterates Importance of Close Patient Supervision for 'Off-Label' Use of Antimalarial Drugs to Mitigate Known Risks, Including Heart Rhythm Problems
FDA - April 24, 2020
Trattamento di COVID-19 con clorochina
Farmacovigilanza - 30 aprile 2020
Gilberto Lacchia
Pubblicato: 04/05/2020 Aggiornato: 04/05/2020
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