I farmaci generalmente utilizzati per la terapia della tubercolosi sono rifampicina, isoniazide e pirazinamide per 6 mesi: i tre farmaci per 2 mesi associati all’etambutolo e per 4 mesi l’associazione di rifampicina e isoniazide.
Studi internazionali hanno valutato la frequenza delle epatopatie medicamentose (DILI, Drug-Induced Liver Injury) da antitubercolari tra il 2 e il 28% dei pazienti trattati, con forti differenze a seconda delle popolazioni studiate.
Quasi il 90% dei casi si verifica entro i primi 2 mesi di terapia condotta con l’associazione di 4 principi attivi.
La DILI da antitubercolari ha diversi meccanismi di azione:
- metaboliti attivi (pirazinamide e isoniazide) che formano un legame covalente con le proteine epatiche e inducono una epatotossicità autoimmune;
- potenziamento della epatotossicità di altri antitubercolari (rifampicina);
- aumento della sintesi di acidi biliari e colestasi (rifampicina) con ulteriore epatotossicità.
L'epatotossicità da rifampicina non è dose-dipendente nell'intervallo terapeutico.
L'isoniazide, come causa di DILI, è il secondo farmaco in termini di frequenza (il primo è l'amoxicillina/acido clavulanico).
L'isoniazide è stata associata a due sindromi di epatotossicità.
Epatotossicità lieve - Si riferisce a un danno epatico tipicamente subclinico e asintomatico. Si evidenzia con un aumento transitorio e lieve delle transaminasi, di solito <100 UI/L o un aumento inferiore a 3 volte il limite superiore della norma. Interessa fino al 20% dei pazienti trattati con isoniazide.
Gli adulti hanno maggiori probabilità di essere colpiti rispetto ai bambini; maschi e femmine sembrano essere ugualmente vulnerabili. Non c'è relazione con etnia o velocità di acetilazione epatica.
La maggior parte dei casi è auto-limitantesi. Normalmente la terapia con isoniazide può essere continuata con un attento monitoraggio, senza aggiustamenti posologici.
In genere, le transaminasi tornano alla normalità entro alcune settimane dalla sospensione.
Epatite da isoniazide - È un'epatopatia potenzialmente fatale. L'insorgenza è idiosincrasica e non è chiaramente dipendente da dose o durata della terapia.
La rifampicina è raramente epatotossica se usata da sola, ma aumenta l'attività di diversi isoenzimi del citocromo P450 e quindi può aumentare la produzione di metaboliti tossici dell'isoniazide.
L'epatite, in associazione alla rifampicina, si manifesta dal 5 all'8% più frequentemente che con uno dei due farmaci usati singolarmente.
I sintomi si osservano in tre quarti dei pazienti: astenia, malessere, anoressia e/o nausea, con o senza vomito. Circa un terzo dei pazienti ha sintomi sistemici simil-influenzali e alcuni dolore al quadrante superiore destro. La febbre è presente nel 10% dei casi ed eruzioni cutanee nel 5%.
Il danno epatico è tipicamente epatocellulare; tuttavia, nel 10% dei casi si ha anche colestasi con ittero che si manifesta da giorni a settimane dopo l'esordio dei sintomi.
La mortalità complessiva nei pazienti che sviluppano un'epatite da isoniazide sintomatica è circa il 10%. I pazienti più anziani o quelli con epatite dopo aver assunto il farmaco per più di due mesi hanno prognosi più sfavorevoli.
La sintomatologia della DILI è di solito aspecifica (nausea e astenia) e può essere confusa con i sintomi della tubercolosi attiva.
La colestasi si manifesta con prurito diffuso, ittero e urine scure. Le urine possono essere rese rossastre dalla rifampicina: ai pazienti va detto di segnalare un ulteriore scurimento delle urine stesse.
Sintomi più violenti, come vomito, dolore addominale e confusione, possono indicare una progressione verso l'insufficienza epatica acuta.
I fattori di rischio per DILI da antitubercolari sono:
- età avanzata
- epatopatie preesistenti
- epatite B cronica
- malnutrizione
- assunzione di carbamazepina (potenzia l'epatotossicità da isoniazide per un’interazione farmacocinetica)
- elevata assunzione di alcol (oltre all’epatotossicità dell’alcol, l’associazione con isoniazide riduce le concentrazioni di isoniazide e può causare reazioni disulfiram-simili)
La diagnosi di DILI da antitubercolari si basa sul monitoraggio degli indici di funzionalità epatica ed è stabilita da un aumento dei valori senza spiegazioni alternative.
L’assunzione di rifampicina e isoniazide può determinare aumenti degli indici di funzionalità epatica che non sono clinicamente significativi, non richiedono sospensioni o variazioni posologiche e non sono diagnostici di DILI da antitubercolari.
L'iperbilirubinemia isolata, che può associarsi all'assunzione di rifampicina, o l'aumento della gamma-GT in assenza di altri movimenti degli enzimi epatici, non è diagnostica di DILI da antitubercolari.
È opportuna una consulenza specialistica per quei pazienti che al basale hanno un aumento dell’ALT o dell’ALP >1,5 volte il limite superiore della norma.
È importante l’anamnesi farmacologica, compresi farmaci da banco e fitoterapici che possono indurre epatopatie.
Se si sospetta una DILI da antitubercolari la terapia va interrotta immediatamente.
Dato che non è possibile sapere qual è il responsabile tra i farmaci in associazione, vengono sospesi tutti. Anche se l’etambutolo non è di solito responsabile del danno epatico, non va assunto da solo per evitare lo sviluppo di resistenze.
Se la tubercolosi è particolarmente grave, dopo la sospensione della terapia è possibile utilizzare un protocollo alternativo non epatotossico, come moxifloxacina/levofloxacina, etambutolo, amikacina e streptomicina.
Nella maggior parte dei casi, la sospensione della terapia è sufficiente per consentire la risoluzione del danno epatico, che può richiedere 2-4 settimane.
Alla normalizzazione degli indici di funzionalità epatica è possibile reintrodurre la terapia antitubercolare.
Il fenomeno detto “adattamento epatico” consente di reintrodurre con sicurezza i farmaci responsabili della DILI nell’80-90% dei soggetti, senza recidive.
Si inizia reintroducendo etambutolo e isoniazide o rifampicina, seguiti in sequenza dagli altri farmaci del protocollo.
Alcuni esperti preferiscono omettere la pirazinamide e utilizzare un protocollo a 3 farmaci aumentando la durata della terapia a 9 mesi. Non è chiaro quale sia la pratica migliore.
La comparsa di DILI da antitubercolari comporta un aumento di tre volte del fallimento della terapia antitubercolare e la comparsa di un’insufficienza epatica acuta nel 5% dei casi.
Il protocollo standard antitubercolare è la causa più comune di insufficienza epatica acuta da farmaci: il 40% di questi casi richiede il trapianto di fegato e nel 32% si ha il decesso.
Il rischio di DILI da antitubercolari può essere ridotto con una serie di misure preventive:
- informare i pazienti in modo adeguato per
- migliorare la compliance
- evitare il sovradosaggio involontario
- riconoscere precocemente i sintomi della DILI
- raccomandare di non assumere alcolici durante la terapia
- evitare l’associazione con altri farmaci epatotossici
- monitorare la funzionalità epatica durante la terapia ogni 2-4 settimane durante le prime settimane di trattamento
BMJ. 2023 Oct 27;383:e074866
Gilberto Lacchia - Pubblicato 08/11/2023 - Aggiornato 08/11/2023
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