La malattia di Crohn (MDC) è una malattia infiammatoria a eziologia sconosciuta che può colpire qualsiasi parte del tratto gastrointestinale.
L'interessamento transmurale, insieme alla variabilità della distribuzione intestinale e alle manifestazioni sistemiche extraintestinali, sono responsabili di diverse presentazioni cliniche e condizionano il rischio di complicanze a lungo termine.
La rettocolite ulcerosa (RCU) è una malattia infiammatoria cronica, caratterizzata da episodi infiammatori recidivanti limitati alla mucosa del colon. Di solito viene colpito il retto e l'infiammazione può estendersi in senso prossimale coinvolgendo altre porzioni di colon.
I farmaci utilizzati in queste malattie infiammatorie variano a seconda dell'attività e della gravità della malattia.
- Morbo di Crohn: esistono dei punteggi di valutazione per la malattia degli adulti, come il Crohn Disease Activity Index (CDAI) e l'Harvey-Bradshaw Index, basati sulla valutazione del benessere generale e sui sintomi intestinali (diarrea, dolore, ragadi/fistole anali) ed extraintestinali (artralgie, uveite, eritema nodoso).
- Rettocolite ulcerosa: la malattia è generalmente definita lieve, moderata o grave; la definizione di attività di malattia da lieve a moderata può variare in letteratura a seconda dell'indice o del punteggio utilizzato (p.es. Truelove and Witts severity index, Mayo Clinic score, Montreal classification).
Il 5-ASA è il principale responsabile dell'efficacia della sulfasalazina, mentre la sulfapiridina è responsabile di molti dei suoi effetti collaterali.
La mesalazina (Asacol°), 5-ASA non coniugato, non ha gli effetti collaterali associati alla sulfapiridina, ma viene maggiormente assorbita nel digiuno, e solo il 20% raggiunge l'ileo terminale e il colon.
Sono stati sviluppati diversi 5-aminosalicilati per evitare l'assorbimento prossimale, aumentando così la quota che raggiunge il colon.
I 5-ASA orali e topici sono utilizzati per l'induzione e il mantenimento della remissione nella RCU lieve.
Nell'RCU distale e nella proctite, supposte o clisteri possono essere più efficaci delle formulazioni orali. L'uso di mesalazina sia orale che rettale può essere più efficace di una delle due formulazioni usate da sole.
Effetti avversi - Gli effetti avversi più comuni sono nausea, vomito, diarrea, cefalea e dolore addominale. Sono stati segnalati fotosensibilità, epatotossicità, pancreatiti, pericarditi, polmoniti interstiziali, nefrotossicità e una sindrome simil-lupus.
CORTICOSTEROIDI - I corticosteroidi sono efficaci per il controllo dei sintomi a breve termine e per l'induzione della remissione nella RCU e nella MDC acute, ma con importanti effetti avversi a lungo termine e possibile dipendenza da steroidi.
Vengono utilizzati per via sistemica solo per l'induzione della remissione e poi scalati e sospesi. I corticosteroidi rettali sono efficaci per il trattamento dell'RCU distale.
Budesonide - La budesonide è un corticosteroide sintetico con minore tossicità a breve termine rispetto al prednisone.
Esiste in formulazioni orali (Intesticort°) da 3 mg e formulazioni multimatrice (Cortiment°) da 9 mg.
La budesonide orale può essere utilizzata per l'induzione della remissione nei pazienti con MDC lieve o con malattia che interessa l'ileo distale e/o il colon ascendente.
IMMUNOMODULATORI - L'azatioprina è una tiopurina. È efficace per il mantenimento della remissione sia nella RCU sia nella MDC.
Poiché può richiedere 3-6 mesi per raggiungere l'effetto massimo, non è utilizzata per indurre la remissione.
In alternativa, nella MDC può essere utilizzato il metotrexate per via intramuscolare o sottocutanea per il mantenimento e consentire la sospensione dei corticosteroidi. Può anche essere efficace per l'induzione della remissione nella MDC refrattaria ai corticosteroidi.
Effetti avversi - Le tiopurine possono causare mielosoppressione ed epatotossicità. I pazienti vanno monitorati regolarmente con emocromo completo e test di funzionalità epatica.
Le tiopurine causano immunosoppressione: aumentano il rischio di infezioni e diminuiscono l'effetto dei vaccini.
Possono causare nausea, vomito, diarrea, eruzione cutanea, edema polmonare, pancreatite, reazioni di ipersensibilità e neoplasie cutanee non melanomatose.
L'uso a lungo termine di tiopurine è stato associato a un aumento del rischio di linfoma, soprattutto se utilizzate in associazione a un inibitore del TNF.
Il metotrexate può causare immunosoppressione, infezioni opportunistiche, alopecia, rash, stomatiti, vomito, diarrea, emorragie gastrointestinali, epatotossicità, insufficienza renale, polmoniti interstiziali, necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, ipotensione, cefalea, nefropatie e iperuricemia. L'integrazione con acido folico può ridurne la tossicità.
INIBITORI DEL TNF - Gli inibitori del fattore di necrosi tumorale (TNF) sono efficaci per l'induzione e il mantenimento della remissione nella RCU e nella MDC; possono essere utilizzati come prima scelta nelle forme da moderate a gravi.
In Europa infliximab (Remicade°) ha l'indicazione per MDC ed RCU; adalimumab (Humira°) è autorizzato per l'uso nel MDC.
Gli inibitori del TNF sono stati utilizzati in associazione alle tiopurine, con un aumento dell'efficacia ma anche del rischio di linfoma.
Effetti avversi - I pazienti trattati con un inibitore del TNF sono a maggior rischio di infezioni gravi, tra cui tubercolosi e infezioni micotiche.
Gli inibitori del TNF possono provocare la riattivazione del virus dell'epatite B nei portatori cronici; sono stati associati anche a psoriasi di nuova insorgenza, citopenie, insufficienza cardiaca congestizia non ischemica, disturbi demielinizzanti e una sindrome simil-lupus.
Un aumento del rischio di neoplasie maligne, tra cui linfomi, melanomi e tumori cutanei non melanomatosi, è stato segnalato con l'uso di inibitori del TNF, ma non è stata stabilita una relazione causale.
ANTAGONISTI DEL RECETTORE DELL'INTEGRINA - Natalizumab (Tysabri°) non è più raccomandato per il trattamento della MDC a causa del rischio di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML).
Vedolizumab (Entyvio°) è un anticorpo monoclonale che si lega all'integrina α4ß7, impedendo la migrazione dei leucociti nel tratto gastrointestinale, ma non nel sistema nervoso centrale, con minor rischio di PML.
È approvato per il trattamento di RCU e MDC da moderata a grave e per il trattamento della pouchite cronica che non risponde alla terapia antibiotica, in pazienti operati per RCU con confezionamento di pouch.
Effetti avversi - Sono state segnalate infezioni gravi, tra cui tubercolosi e meningite, e aumenti dei livelli di transaminasi e bilirubina. Vedolizumab non è stato associato a un aumento del rischio di neoplasie maligne.
Sarebbe stato segnalato solo un caso di PML con vedolizumab in un paziente con HIV e precedente immunosoppressione.
ANTAGONISTI DI IL-12/23 - Ustekinumab (Stelara°) è un anticorpo che lega l'interleuchina (IL)-12 e IL-23. È approvato per il trattamento di RCU e MDC da moderata a grave.
Effetti avversi - Gli effetti avversi comuni di ustekinumab comprendono nausea, vomito, rinofaringiti, candidosi vulvovaginale, bronchiti, prurito, infezioni delle vie urinarie, astenia, diarrea e sinusiti.
Polmoniti interstiziale, eosinofila e criptogenetica sono state segnalate dopo 1-3 dosi di farmaco; alcuni pazienti hanno sviluppato insufficienza respiratoria.
INIBITORI DELLA JANUS CHINASI - Gli inibitori orali della Janus chinasi (JAK) tofacitinib (Xeljanz°) e upadacitinib (Rinvoq°) sono approvati per il trattamento dei pazienti con RCU da moderata a grave che non hanno avuto una risposta adeguata o non tollerano gli inibitori del TNF.
Upadacitinib è approvato anche per il trattamento della MDC da moderata a grave in pazienti che hanno avuto una risposta inadeguata o non tollerano gli inibitori del TNF.
Effetti avversi - Gli effetti avversi comuni di tofacitinib e upadacitinib sono infezioni delle vie respiratorie superiori, aumento della creatinfosfochinasi, aumento dei livelli lipidici e acne.
Sono state segnalate anche infezioni gravi, tra cui tubercolosi ed herpes zoster.
Possono causare linfocitopenia, neutropenia e anemia. Negli studi clinici con entrambi i farmaci sono state segnalate perforazioni intestinali.
In scheda tecnica tutti gli inibitori della JAK hanno un avvertimento relativo all'aumento del rischio di infezioni gravi, tumori maligni (in particolare linfomi) e, in base agli studi condotti su tofacitinib, eventi cardiovascolari avversi maggiori, trombosi e morte.
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE
Aminosalicilati: le formulazioni a rilascio modificato possono essere assorbite meno se associate a farmaci che riducono l'acidità gastrica; possono ridurre il metabolismo e aumentare la tossicità dell'azatioprina.
Azatioprina: allopurinolo e febuxostat riducono il metabolismo delle tiopurine aumentandone la tossicità; l'associazione con ACE-inibitori o trimetoprim/sulfametossazolo può causare una grave leucopenia.
Inibitori del TNF: aumento del rischio infettivo e di neutropenia in associazione ad altri farmaci biologici; evitare la somministrazione di vaccini vivi.
Inibitori della Janus kinasi: gli inibitori del CYP3A4 e del CYP2C19 aumentano le concentrazioni di tofacitinib e upadacitinib che richiedono di una riduzione posologica se l'associazione è indispensabile; i forti induttori del CYP3A4 riducono i livelli di tofacitinib e upadacitinib; tofacitinib e upadacitinib non devono essere utilizzati con farmaci biologici o potenti immunosoppressori; evitare la somministrazione di vaccini vivi.
Ustekinumab : evitare la somministrazione di vaccini vivi.
Vedolizumab: aumento del rischio infettivo in associazione ad altri farmaci biologici.
CONFRONTI TRA I NUOVI FARMACI
Rettocolite ulcerosa - In uno studio randomizzato, in doppio cieco, che ha confrontato vedolizumab con adalimumab in pazienti con RCU da moderata a grave, la remissione clinica alla settimana 52 si è verificata nel 31% vs 23% dei pazienti trattati con vedolizumab.
Tuttavia, la percentuale di pazienti che hanno raggiunto la remissione clinica senza corticosteroidi alla settimana 52 è stata maggiore con adalimumab (22% vs 13%). Nei pazienti trattati con adalimumab sono state più frequenti le complicanze infettive.
In una meta-analisi di 3 studi controllati e randomizzati su pazienti con RCU da moderata a grave che non avevano utilizzato biologici, infliximab, rispetto a vedolizumab, è stato associato a percentuali simili di remissione clinica e di risposta e percentuali più elevate di risposta endoscopica e di remissione senza corticosteroidi.
In una meta-analisi di studi controllati che hanno valutato farmaci biologici, inibitori della JAK e ozanimod (non autorizzato in Europa con questa indicazione) nell'RCU, upadacitinib è apparso il farmaco più efficace per l'induzione della remissione clinica, ma con il maggior rischio di effetti avversi.
In 2 studi retrospettivi, le percentuali di remissione non sono risultate significativamente diverse tra i pazienti trattati con vedolizumab o tofacitinib dopo il fallimento di un inibitore del TNF.
Malattia di Crohn - In uno studio in doppio cieco, su pazienti che non avevano utilizzato biologici, con MDC da moderata a grave, le percentuali di remissione clinica alla settimana 52 non erano significativamente diverse tra ustekinumab e adalimumab (65% vs 61%).
In un'analisi dei dati di 4 studi randomizzati e controllati su pazienti con MDC da moderata a grave, adalimumab e infliximab sono risultati superiori a vedolizumab sulla remissione endoscopica dopo un anno.
In uno studio retrospettivo, le percentuali di remissione clinica non erano significativamente diverse tra vedolizumab e ustekinumab dopo il fallimento di un inibitore del TNF.
UpToDate - topic last updated: Sep 20, 2023
UpToDate - topic last updated: Oct 17, 2023
The Medical Letter July 10, 2023
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