La tossicità della terapia corticosteroidea prolungata è una delle cause più comuni di malattia iatrogena associata a malattie infiammatorie croniche.
Riconoscere e prevenire questi effetti avversi è un importante compito del medico di famiglia che segue i pazienti in terapia steroidea prolungata.
Gli effetti avversi associati alle terapie steroidee prolungate sono numerosi:
- ossei (osteoporosi, fratture, osteonecrosi asettica di testa del femore e mandibola);
- miotendinei (miopatie, atrofie muscolari, lesioni tendinee comprese le rotture);
- idroelettrolitici (ipokaliemia, alcalosi metabolica, ritenzione di acqua e sodio);
- metabolici (riduzione della massa muscolare, alterazione della distribuzione del grasso corporeo, aumento di peso, iperglicemia, ipercolesterolemia);
- cardiovascolari (ipertensione arteriosa, insufficienza cardiaca da ritenzione idrica, fibrillazione atriale);
- oculari (glaucoma ad angolo aperto, cataratta, distacco di retina, corioretinopatia, infezioni oculari e congiuntivali);
- cutanei (acne, porpora, ecchimosi, ipertricosi, ritardo nella guarigione delle ferite, smagliature, atrofia cutanea);
- neuropsicologici (euforia, insonnia, confusione, mania, depressione, convulsioni);
- immunosoppressione (infezioni, mascheramento dei sintomi di infezione);
- insufficienza surrenalica acuta in caso di sospensione brusca o di malattie intercorrenti come infezioni o traumi.
- Dose: è proporzionale al rischio di effetti avversi. Anche in pazienti che assumevano dosi molto basse (<5 mg/d di prednisone) sono stati osservati soppressione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene e lo sviluppo di cataratta. Alcuni studi hanno individuato delle soglie per lo sviluppo di effetti avversi: p.es. prednisone >7.5 mg/d per glaucoma, depressione e ipertensione e >5 mg/d per aumento di peso ed epistassi.
- Durata: una durata maggiore della terapia e quindi dosi cumulative più elevate sono associate a effetti avversi. Anche l'uso di glucocorticoidi a breve termine può essere associato a gravi effetti avversi, in particolare con dosi più elevate. Non è chiaro se esista una soglia di durata della terapia con glucocorticoidi a partire dalla quale gli effetti avversi diventano più evidenti. Dati limitati indicano che è improbabile che l'assunzione di una settimana di prednisone, anche a dosi più elevate, sopprima l'asse ipotalamo-ipofisi-surrene. Uno studio su un ciclo breve di prednisone a dosi moderate (40 mg/d, con riduzione graduale in 7 giorni) non ha mostrato una soppressione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene.
- Rischio di fratture osteoporotiche: età avanzata, storia materna di frattura dell'anca, storia personale di fratture da fragilità ossea, alto rischio di cadute, fumo, abuso di alcol, magrezza, patologie reumatiche.
- Rischio di diabete: età avanzata, famigliarità per diabete di tipo 2, storia di iperglicemia o diabete gestazionale, sovrappeso.
- Rischio di insufficienza cardiaca e patologie cardiovascolari: età avanzata, ipertensione arteriosa, malattia coronarica, valvulopatie, fumo, ipercolesterolemia, diabete, obesità.
- Rischio di glaucoma: storia familiare o personale di ipertonia oculare, miopia elevata, diabete.
- Rischio di disturbi psicologici: ideazione suicidaria, storia di depressione, mania o psicosi.
In pazienti selezionati è da valutare uno screening per:
- tubercolosi
- strongiloidiasi
- HIV
- epatite B e C in pazienti ad alto rischio (se il dosaggio previsto di prednisone è ≥20 mg/d per 4 settimane)
Anamnesi farmacologica - È importante conoscere le terapie associate, date le possibili interazioni con farmaci che possono peggiorare gli effetti avversi o indurne altri:
- ulcere digestive con FANS, difosfonati
- iperglicemia con neurolettici atipici, antiandrogeni
- depressione con antiepilettici, fluorochinolonici, retinoidi
- rotture tendinee con fluorochinolonici
- episodi maniacali con antidepressivi, agonisti dopaminergici antiparkinsoniani
- glicemia a digiuno o emoglobina glicata
- quadro lipidico
- sodio, potassio, creatinina
- emocromo
- qualche esperto raccomanda anche il dosaggio della vitamina D
- visita oculistica per la valutazione del rischio di glaucoma e di una eventuale cataratta;
- densitometria ossea all'inizio di una terapia steroidea orale prolungata.
A ogni incontro con i pazienti vanno cercati i segni di eventuali effetti avversi: polidipsia, poliuria, perdita di peso (diabete); dolori articolari ad anca, ginocchio o spalla (osteonecrosi); alterazioni dell’umore o insolita agitazione.
Esame obiettivo, esami di laboratorio, valutazioni specialistiche
- pressione arteriosa
- altezza, misurata una volta all'anno, per verificare l'eventuale riduzione da compressioni vertebrali (spesso asintomatiche);
- glicemia entro una settimana dall'inizio del trattamento; almeno ogni 3-6 mesi per il primo anno e poi ogni anno;
- colesterolemia da 1 a 6 mesi dopo l'inizio della terapia steroidea;
- potassiemia da 2 a 4 settimane dopo l'inizio della terapia corticosteroidea e poi almeno una o due volte l'anno;
- visita oculistica ogni 6-12 mesi per tutti i pazienti in terapia steroidea per più di 6 mesi.
Su alcune raccomandazioni non esiste un consenso. È probabilmente ragionevole un monitoraggio annuale con densitometria ossea solo nei pazienti che non sono in terapia con difosfonati: le variazioni della densità ossea possono essere uno dei fattori da tenere in considerazione per decidere se introdurre o meno tale trattamento.
Ai pazienti va raccomandato l’esercizio fisico regolare e una dieta equilibrata per limitare gli effetti avversi. Per ridurre il rischio di ipertensione va limitata l'assunzione di sale a 3-4 grammi al giorno, ma evitando diete iposodiche rigorose che possono contribuire alla denutrizione negli anziani.
Per evitare la malnutrizione proteica, soprattutto negli anziani, è utile un'alimentazione con apporto proteico adeguato, se non è presente insufficienza renale, di circa 1-1,5 grammi di proteine al giorno per kg di peso corporeo, da latticini a basso contenuto di grassi, pollame o pesce e legumi.
Anche se non è stato dimostrato che l’integrazione di calcio prevenga le fratture in questo contesto, questa viene consigliata se l'apporto dietetico è <800-1200 mg/d, insieme a vitamina D (800-2000 Ul/d) in caso di carenza probabile o accertata.
Nelle donne in postmenopausa che hanno già avuto una frattura osteoporotica, il trattamento con alendronato fino a 5 anni ha un rapporto rischio/beneficio favorevole nella prevenzione delle recidive.
Non c’è consenso sulla prevenzione con difosfonati. Alcune linee guida li raccomandano in donne in menopausa e uomini di età >50 anni se la dose quotidiana di prednisone è ≥7,5 mg per almeno 3 mesi.
Alcune linee guida raccomandano il trattamento solo per i pazienti con bassa densità ossea, mentre altre non tengono conto di questo parametro.
Secondo i consulenti della rivista Prescrire, non è ragionevole esporre indiscriminatamente ai possibili effetti avversi dei difosfonati tutti i pazienti in terapia steroidea orale prolungata, e si dovrebbe tener conto della densità ossea quando si valuta il rapporto rischio/beneficio.
Prevenzione dell'ulcera peptica
La terapia steroidea orale prolungata non giustifica da sola l’associazione con un inibitore di pompa protonica.
Gli effetti avversi associati all'uso prolungato degli inibitori di pompa, tra cui le fratture, suggeriscono di riservarne l'uso ai pazienti a maggior rischio di ulcere gastro-duodenali, come quelli in trattamento concomitante con FANS o anticoagulanti.
La terapia steroidea orale prolungata non giustifica da sola l’associazione con un inibitore di pompa protonica.
Gli effetti avversi associati all'uso prolungato degli inibitori di pompa, tra cui le fratture, suggeriscono di riservarne l'uso ai pazienti a maggior rischio di ulcere gastro-duodenali, come quelli in trattamento concomitante con FANS o anticoagulanti.
Vaccinazioni e infezioni
Data l’immunodepressione indotta dai cortisonici, sono da evitare i vaccini con BCG e i vaccini con virus attenuati (morbillo-parotite-rosolia, rotavirus, varicella, herpes zoster, febbre gialla, dengue, poliomielite orale, vaccino influenzale nasale), fino a 3 mesi dopo la sospensione della terapia steroidea.
Data l’immunodepressione indotta dai cortisonici, sono da evitare i vaccini con BCG e i vaccini con virus attenuati (morbillo-parotite-rosolia, rotavirus, varicella, herpes zoster, febbre gialla, dengue, poliomielite orale, vaccino influenzale nasale), fino a 3 mesi dopo la sospensione della terapia steroidea.
In generale, i vaccini con virus attenuati possono essere somministrati a pazienti che hanno assunto:
- prednisone o equivalente a dosi <20 mg/d per ≤14 giorni
- corticosteroidi utilizzati come terapia sostitutiva fisiologica a lungo termine
- corticosteroidi somministrati per via topica, per aerosol o per iniezione intrarticolare o bursale, a condizione che non vi siano evidenze cliniche o laboratoristiche di immunosoppressione
Per i pazienti che assumono ≥20 mg/d di prednisone o equivalente, i vaccini con virus attenuati non devono essere somministrati nel primo mese dopo la sospensione della terapia steroidea.
Alcuni esperti suggeriscono una profilassi con cotrimossazolo per la prevenzione delle infezioni da Pneumocystis, nei pazienti che assumono >20 mg/d di prednisone, per ≥4 settimane, se sono esposti a un altro fattore di rischio, come una neoplasia ematologica, una malattia polmonare interstiziale o se assumono un altro immunosoppressore.
Corticothérapie orale prolongée
La revue Prescrire 2023 nov;43(481):837-843.
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