Da alcuni anni si è osservato un importante effetto rebound alla sospensione del trattamento che può durare fino a due anni, con aumento del rischio di frattura.
Nel 2018 un grande studio multicentrico aveva rilevato che i pazienti trattati con denosumab avevano un maggior rischio di fratture vertebrali, spesso multiple, dopo la sospensione del trattamento.
Nel Regno Unito il denosumab viene somministrato dai GP in studio ogni 6 mesi; è stata condotta una ricerca negli studi di medicina generale per valutare le implicazioni della somministrazione effettuata puntualmente o in ritardo rispetto allo schema semestrale.
I ricercatori hanno utilizzato i dati clinici di pazienti in terapia con denosumab per generare un modello che valutasse le conseguenze di tre intervalli di somministrazione sulla gestione dell'osteoporosi: puntuale (iniezione effettuata entro 4 settimane dalla scadenza), a breve termine (con 4-16 settimane di ritardo) e a lungo termine (con oltre 16 settimane di ritardo).
Tra i 2594 pazienti valutabili (età media 76 anni; 94% donne), il 53% aveva una storia di fratture osteoporotiche importanti. Delle oltre 6000 iniezioni somministrate, solo il 30% era puntuale. Il rischio cumulativo per qualsiasi frattura entro 6 mesi dall'iniezione era di 27,3 per 1000 (per quelle puntuali), 32,2 (ritardo breve) e 42,4 (ritardo lungo). Il rischio di fratture vertebrali era più che triplicato in caso di ritardo lungo (HR = 3.91).
Diversamente dai bifosfonati, che hanno una lunga durata di azione, la sospensione del denosumab senza la somministrazione immediata di un altro farmaco che contrasti il riassorbimento osseo comporta una rapida perdita di densità minerale ossea e un aumento del rischio di frattura.
Anche se questo studio non aveva una potenza statistica sufficiente, i risultati sono in generale coerenti con quelli di studi precedenti e con i dati osservazionali e farmacodinamici sul denosumab.
L'effettivo vantaggio del denosumab rispetto ad altre terapie è stato messo in dubbio anche da una metanalisi pubblicata nel 2019 che ha raccolto 10 studi (oltre 5300 pazienti in totale) di confronto tra denosumab e difosfonati (soprattutto alendronato). Mentre dai dati emergeva un aumento significativo della massa ossea a 12 e 24 mesi con denosumab rispetto ai bifosfonati (a livello di colonna vertebrale lombare, anca totale e collo del femore), non si riusciva a dimostrare un'efficacia del denosumab nel ridurre il rischio di frattura (al contrario era presente un leggero trend non significativo verso l'aumento del rischio di frattura).
Il denosumab è stato inserito anche nell'aggiornamento 2020 della lista dei farmaci da evitare pubblicata ogni anno dalla rivista Prescrire; gli autori ritengono che questo farmaco abbia "...un'efficacia molto modesta nella prevenzione delle fratture osteoporotiche e nessuna efficacia in caso di 'perdita di massa ossea' nel cancro alla prostata, ma comporti un rischio sproporzionato di effetti avversi, tra cui dolori lombari, muscolari e ossei, fratture multiple alla sospensione del trattamento, osteonecrosi, disfunzioni immunitarie e infezioni gravi (tra cui endocarditi) a causa degli effetti immunosoppressivi di questo anticorpo monoclonale."
Delayed Denosumab Injections and Fracture Risk Among Patients With Osteoporosis
Ann Intern Med. 2020;10.7326/M20-0882
Vertebral Fractures After Discontinuation of Denosumab
J Bone Miner Res. 2018 Feb;33(2):190-198
Comparison of Denosumab and Bisphosphonates in Patients With Osteoporosis: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials
J Clin Endocrinol Metab. 2019;104(5):1753-1765
Gilberto Lacchia
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Pubblicato: 02/11/2020 Aggiornato: 02/11/2020
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