158 - Anticorpi monoclonali per uso terapeutico

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Nel 1975, Georges Köhler e César Milstein realizzarono la fusione di linee cellulari di mieloma con linfociti B per creare ibridomi immortali che potevano produrre anticorpi specifici per antigeni noti, scoperta per cui ricevettero il premio Nobel nel 1984. Nel 1986 viene immesso sul mercato il primo anticorpo monoclonale chimerico topo/uomo (Muromomab) per la prevenzione del rigetto nel trapianto renale.

Da allora l'utilizzo terapeutico degli anticorpi monoclonali (MAb) è cresciuto in modo esponenziale; la ricerca di "monoclonal antibody" su Pubmed produce più di 110.000 risultati solo negli ultimi 10 anni. A tutt'oggi più di 100 MAb sono stati inseriti nella farmacopea e quasi ogni settimana, per esempio, sul NEJM è presente un articolo con qualche studio che riguarda l'uso di un MAb. La prescrizione di questi farmaci costosi un tempo era riservata a problematiche di nicchia, mentre oggi è sempre più frequente la prescrizione specialistica nei nostri pazienti. Quella che segue è una panoramica generale su questi farmaci.

Nomenclatura: tutti i MAb hanno un nome composto secondo lo schema [X]-[A]-[B]-mab. Il prefisso X è di fantasia mentre gli infissi A e B indicano rispettivamente il target e la fonte dell'anticorpo.



Per esempio: bevacizumab (MAb umanizzato con target cardiovascolare), cetuximab, rituximab (Mab chimerico con target tumorale).

Dopo il 2017 nel nome viene mantenuta l'indicazione del target ma può essere eliminato l'infisso indicante la fonte dell'anticorpo.

Produzione: esistono diverse tecnologie per selezionare i MAb che riconoscano l'antigene bersaglio e per produrre il MAb selezionato per uso clinico. Può essere utilizzata l'ingegneria molecolare per apportare ulteriori modifiche, tra cui la generazione di frammenti di anticorpi, l'umanizzazione degli anticorpi prodotti negli animali, la generazione di anticorpi bifunzionali che riuniscono due antigeni separati e/o la coniugazione del MAb con un farmaco o una tossina.

Meccanismo di azione: la caratteristica distintiva dei MAb è la loro affinità per l'antigene target. Un altro elemento chiave è la loro capacità di reclutare altre cellule immunitarie e molecole (come il complemento), entrambe in grado di promuovere la distruzione delle cellule bersaglio.

I bersagli di questi farmaci possono essere diversi:

• Antigeni cellulari di superficie: l'effetto può essere il blocco di un recettore di superficie o l'uccisione della cellula bersaglio. Per esempio, la cellula bersaglio può essere una cellula tumorale o un clone B che produce autoanticorpi (p.es. nella trombocitopenia autoimmune): i MAb possono promuovere una reazione immunitaria verso queste cellule che vengono distrutte. Un filone di ricerca sta studiando la possibilità di produrre MAb contro proteine intracelluari che potrebbe espandere notevolmente i target disponibili e i metodi di distruzione cellulare.
• Proteine plasmatiche o farmaci: esempi di proteine plasmatiche sono il TNF (p.es. Adalimumab usato nell'artrite reumatoide, psoriasica e nel morbo di Crohn) e il VEGF con il blocco dell'angiogenesi (p.es. Bevacizumab usato in oncologia). Farmaci inattivati da MAb sono per esempio il dabigatran (Idarucizumab) e la digossina (frammenti anticorpali [Fab] antidigossina; sintetizzati negli anni '90 non seguono la denominazione standard).
• Microrganismi: sono studiati a livello sperimentale, anche se è improbabile il loro uso su larga scala contro le malattie infettive a causa dei costi proibitivi.

Indicazioni: alcune delle aree in cui sono indicati i MAb sono

• Tumori maligni ematologici
• Tumori solidi
• Malattie autoimmuni o con una componente immunitaria
• Ipercolesterolemia (inibitori della PCSK9)
• Asma (Omalizumab)
• Osteoporosi (Denosumab)
• Malattie infiammatorie intestinali (Infliximab, adalimumab)
• Rigetto dell'allotrapianto
• Particolari malattie infettive senza alternative terapeutiche (Ebola)
• Sovradosaggio da farmaci

Effetti avversi: i MAb sono farmaci biologici che possono scatenare una serie di reazioni immuno-mediate e altri effetti indesiderati. Ogni farmaco può causare effetti avversi specifici, ma si possono delineare una serie di effetti collaterali comuni.

• Reazioni infusionali: sono reazioni che si verificano tipicamente nelle prime due ore dall'inizio dell'infusione. Possono colpire qualsiasi organo e possono variare da leggere irritazioni nel sito di iniezione, ad aumenti della temperatura corporea o prurito, fino ad anafilassi potenzialmente letali. Sono comuni le reazioni lievi.
• Altri effetti avversi immunitari: comprendono una serie di reazioni dermatologiche, gastrointestinali, endocrine e altre reazioni infiammatorie legate alle alterazioni del normale equilibrio del sistema immunitario tra attività immune e tolleranza immunitaria.
• Infezioni e autoimmunità: sono un rischio potenziale dopo la somministrazione di qualsiasi MAb che riduca la funzione immunitaria, compresi quelli che agiscono su antigeni dei linfociti B e T. Alcuni dei MAb utilizzati attualmente, come gli antiTNF-alfa, possono indurre la riattivazione di una tubercolosi latente o di una epatite B. È stata dimostrata un'associazione tra l'uso del natalizumab e del rituximab e la riattivazione del poliomavirus JC causa della leucoencefalopatia multifocale progressiva.
• Effetti avversi legati all'antigene target: in alcuni casi l'effetto collaterale dipende dal meccanismo d'azione del MAb. Per esempio: emorragie da abiciximab che blocca l'aggregazione piastrinica (inibizione della glicoproteina IIb/IIIa); tossicità dermatologica da cetuximab che inibisce il recettore dell'epidermal growth factor; cardiotossicità da trastuzumab legata all'effetto sul recettore HER2 presente sui miocardiociti.
• Sindrome da rilascio di citochine: è una grave reazione immunitaria dovuta al rilascio massivo di citochine da parte dei linfociti T in risposta all'immunoterapia di alcuni tumori (es. linfomi).

Biosimilari: i biosimilari sono farmaci biologici molto simili al prodotto di riferimento per potenza clinica e tossicità, ma possono avere lievi differenze di composizione che non sembrano influire sulla loro efficacia o tossicità. I biosimilari MAb sono in fase di sviluppo essendo in scadenza alcuni brevetti dei prodotti esistenti, quali, per esempio, infliximab e adalimumab, che hanno come target il TNF.

I MAb biosimilari sono denominati come il farmaco di riferimento più un suffisso di quattro lettere minuscole uniche e senza significato. Per esempio, un biosimilare dell'infliximab è chiamato infliximab-dyyb.



Overview of therapeutic monoclonal antibodies
UpToDate® - Last updated: October 2019

An overview on safety of monoclonal antibodies
Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2016 Dec;16(6):576-581