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Le interazioni farmacologiche sono comuni nell'ambito della medicina generale e di solito sono prevedibili. L'identificazione delle interazioni farmacologiche più importanti e clinicamente rilevanti nell'assistenza primaria è essenziale per la sicurezza del paziente. Un momento critico per il rischio di interazioni è la dimissione di un anziano da un ricovero ospedaliero: in uno studio italiano promosso dall'istituto Mario Negri su oltre 2000 anziani, alla dimissione il 70% era esposto ad almeno un'interazione farmacologica e il 24% a un'interazione potenzialmente grave.
Per ridurre il rischio di interazioni è utile minimizzare il numero di farmaci prescritti, rivalutare regolarmente la terapia, considerare opzioni non farmacologiche, monitorare segni e sintomi di tossicità e/o efficacia, adeguare quando indicato i dosaggi dei farmaci e i tempi di somministrazione.
Le interazioni possono essere farmacodinamiche, quando due farmaci assunti insieme hanno effetti additivi o si annullano a vicenda e farmacocinetiche che comportano alterazioni di assorbimento, distribuzione, metabolismo o escrezione. Il meccanismo più comune riguarda le alterazioni del metabolismo tramite l'inibizione o l'induzione degli isoenzimi del citocromo P450 che spesso comportano interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti.
L'articolo al rif. 1 contiene una serie di utili tabelle con l'elenco dei principali farmaci che causano di interazioni significative. I seguenti principi attivi mettono i pazienti a maggior rischio di interazioni.
WARFARIN
Antibiotici: quelli che hanno maggiori probabilità di influenzare significativamente il valore di INR nei pazienti trattati con warfarin sono trimetoprim/sulfametossazolo, metronidazolo e fluconazolo. Se l'uso di questi antibiotici è indispensabile viene raccomandato il controllo dell'INR entro 3-5 giorni dall'inizio e 3-5 giorni dopo la fine della terapia. Altri antibiotici, come ciprofloxacina, levofloxacina, azitromicina e claritromicina, possono influire sull'INR ma con effetti variabili nei diversi pazienti.
Amiodarone: inibisce diversi isoenzimi del citocromo P450 facendo aumentare le concentrazioni di warfarin. L'amiodarone ha una lunga emivita, per cui sono necessari controlli ripetuti dell'INR prima della stabilizzazione. Iniziando una terapia con amiodarone viene consigliata una riduzione empirica della dose di warfarin dal 30% al 50%.
Statine: le maggiori interazioni si hanno con fluvastatina, lovastatina, rosuvastatina e simvastatina. Alternative più sicure sono atorvastatina e pravastatina.
FANS: aumentano tutti il rischio emorragico. In caso siano indispensabili si possono utilizzare con cautela il naprossene o il celecoxib (quest'ultimo non interferisce con l'aggregazione piastrinica).
L'alternativa ai FANS tradizionali solitamente suggerita è il paracetamolo, che non altera l'aggregazione piastrinica; tuttavia può far aumentare l'INR con un effetto farmacodinamico sul warfarin: per sicurezza si consiglia di limitare il paracetamolo a 2 g al giorno per non più di 7 giorni, controllando l'INR.
ANTICOAGULANTI ORALI DIRETTI (NAO)
Il rischio di emorragia può aumentare associandoli a ketoconazolo, fluconazolo, claritromicina, amiodarone e ritonavir.
Gli induttori enzimatici, invece, possono ridurne l'effetto aumentando il rischio di trombosi; tra questi: fenitoina, carbamazepina, barbiturici, rifampicina, iperico (attenzione all'automedicazione!).
STATINE
Amiodarone: inibisce il CYP3A4 interferendo con il metabolismo delle statine. Le statine lipofile (simvastatina e lovastatina) hanno un maggior rischio di interazioni, mentre fluvastatina e pravastatina seguono altre vie metaboliche e sono alternative preferibili. Durante la terapia con amiodarone si consiglia di limitare i dosaggi di simvastatina a 20 mg al giorno e di lovastatina a 40 mg al giorno.
Antimicotici azolici: possono far aumentare la concentrazione e la tossicità muscolare delle statine. La pravastatina è un'alternativa più sicura, oppure può essere utilizzato un antimicotico diverso, come la terbinafina.
Calcioantagonisti: non è chiaro il meccanismo dell'interazione, ma in chi assume alcuni calcioantagonisti sono consigliati specifici dosaggi di alcune statine (rif. 1, tabella 3).
Altri farmaci che possono interagire significativamente con le statine sono la claritromicina, gli inibitori delle proteasi e la colchicina.
CLONIDINA E BETA-BLOCCANTI
È sconsigliata l'associazione, a causa del rischio di ipertensione alla sospensione della clonidina. Più che una vera e propria interazione, il paziente è a rischio quando sospende il farmaco (errori, scarsa compliance). In presenza del beta-blocco, la vasocostrizione da catecolamine non è inibita e ciò può causare un'ipertensione grave da 24 fino a 72 ore dopo la sospensione della clonidina. I betabloccanti dovrebbero essere gradualmente ridotti e sospesi diversi giorni prima della sospensione della clonidina.
FARMACI CHELANTI
La chelazione comporta la formazione di complessi insolubili nell'intestino quando vengono somministrati insieme cationi (alluminio/magnesio, calcio, ferro, magnesio) e altri farmaci come tetracicline, fluorochinolonici o levotiroxina, riducendo l'assorbimento di questi ultimi. Per evitare ciò il paziente va istruito di assumere il farmaco due ore prima o sei ore dopo il catione.
Un altro tipo di interazione è indotta dagli inibitori di pompa che, riducendo l'acidità gastrica, interferiscono con l'assorbimento di calcio, ferro, magnesio, vitamina B12 e levotiroxina. È consigliato un controllo periodico della magnesemia in chi assume inibitori di pompa a lungo termine, soprattutto coloro che utilizzano anche diuretici e digossina.
FARMACI CHE POSSONO ALLUNGARE L'INTERVALLO QTc
Effetti clinicamente significativi, come la torsione di punta, si possono avere associando due o più farmaci che allungano l'intervallo QT in un paziente che ha già un alto rischio di aritmie. Fattori di rischio ulteriori sono l'età superiore ai 65 anni, la bradicardia, l'ipokaliemia, l'ipomagnesemia, il sesso femminile e una cardiopatia di base.
Il numero di farmaci che potenzialmente possono allungare il QT è enorme: quelli più importanti sono antidepressivi (citalopram, escitalopram), antiemetici (domperidone), antiaritmici (amiodarone, dronedarone, …), molti antipsicotici (quetiapina, …) (v. rif. 1, tabella 6).
FARMACI CHE POSSONO DEPRIMERE LA RESPIRAZIONE
È necessaria attenzione nella prescrizione di antitosse oppiacei in pazienti che già utilizzano benzodiazepine, analgesici oppiacei o altri farmaci che possono deprimere la respirazione (alcool compreso). Sono pericolose anche le interazioni con farmaci che interferiscono con il metabolismo degli oppiacei (per esempio la claritromicina in pazienti che assumono ossicodone).
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Strumenti informatici per la verifica delle interazioni farmacologiche
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1. Clinically Relevant Drug-Drug Interactions in Primary Care
Am Fam Physician. 2019 May 1;99(9):558-564
2. Common Drug Side Effects and Drug-Drug Interactions in Elderly Adults in Primary Care
J Am Geriatr Soc. 2017 Jul;65(7):1578-1585
3. Drug-drug interactions in a cohort of hospitalized elderly patients
Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2013 Oct;22(10):1054-60
4. La terapia farmacologica nell'anziano complesso
Giornale Italiano di Farmacoeconomia e Farmacoutilizzazione 2014; 6 (3): 38-45
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Pubblicato: 29/07/2019 Aggiornato: 29/07/2019
Per ridurre il rischio di interazioni è utile minimizzare il numero di farmaci prescritti, rivalutare regolarmente la terapia, considerare opzioni non farmacologiche, monitorare segni e sintomi di tossicità e/o efficacia, adeguare quando indicato i dosaggi dei farmaci e i tempi di somministrazione.
Le interazioni possono essere farmacodinamiche, quando due farmaci assunti insieme hanno effetti additivi o si annullano a vicenda e farmacocinetiche che comportano alterazioni di assorbimento, distribuzione, metabolismo o escrezione. Il meccanismo più comune riguarda le alterazioni del metabolismo tramite l'inibizione o l'induzione degli isoenzimi del citocromo P450 che spesso comportano interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti.
L'articolo al rif. 1 contiene una serie di utili tabelle con l'elenco dei principali farmaci che causano di interazioni significative. I seguenti principi attivi mettono i pazienti a maggior rischio di interazioni.
WARFARIN
Antibiotici: quelli che hanno maggiori probabilità di influenzare significativamente il valore di INR nei pazienti trattati con warfarin sono trimetoprim/sulfametossazolo, metronidazolo e fluconazolo. Se l'uso di questi antibiotici è indispensabile viene raccomandato il controllo dell'INR entro 3-5 giorni dall'inizio e 3-5 giorni dopo la fine della terapia. Altri antibiotici, come ciprofloxacina, levofloxacina, azitromicina e claritromicina, possono influire sull'INR ma con effetti variabili nei diversi pazienti.
Amiodarone: inibisce diversi isoenzimi del citocromo P450 facendo aumentare le concentrazioni di warfarin. L'amiodarone ha una lunga emivita, per cui sono necessari controlli ripetuti dell'INR prima della stabilizzazione. Iniziando una terapia con amiodarone viene consigliata una riduzione empirica della dose di warfarin dal 30% al 50%.
Statine: le maggiori interazioni si hanno con fluvastatina, lovastatina, rosuvastatina e simvastatina. Alternative più sicure sono atorvastatina e pravastatina.
FANS: aumentano tutti il rischio emorragico. In caso siano indispensabili si possono utilizzare con cautela il naprossene o il celecoxib (quest'ultimo non interferisce con l'aggregazione piastrinica).
L'alternativa ai FANS tradizionali solitamente suggerita è il paracetamolo, che non altera l'aggregazione piastrinica; tuttavia può far aumentare l'INR con un effetto farmacodinamico sul warfarin: per sicurezza si consiglia di limitare il paracetamolo a 2 g al giorno per non più di 7 giorni, controllando l'INR.
ANTICOAGULANTI ORALI DIRETTI (NAO)
Il rischio di emorragia può aumentare associandoli a ketoconazolo, fluconazolo, claritromicina, amiodarone e ritonavir.
Gli induttori enzimatici, invece, possono ridurne l'effetto aumentando il rischio di trombosi; tra questi: fenitoina, carbamazepina, barbiturici, rifampicina, iperico (attenzione all'automedicazione!).
STATINE
Amiodarone: inibisce il CYP3A4 interferendo con il metabolismo delle statine. Le statine lipofile (simvastatina e lovastatina) hanno un maggior rischio di interazioni, mentre fluvastatina e pravastatina seguono altre vie metaboliche e sono alternative preferibili. Durante la terapia con amiodarone si consiglia di limitare i dosaggi di simvastatina a 20 mg al giorno e di lovastatina a 40 mg al giorno.
Antimicotici azolici: possono far aumentare la concentrazione e la tossicità muscolare delle statine. La pravastatina è un'alternativa più sicura, oppure può essere utilizzato un antimicotico diverso, come la terbinafina.
Calcioantagonisti: non è chiaro il meccanismo dell'interazione, ma in chi assume alcuni calcioantagonisti sono consigliati specifici dosaggi di alcune statine (rif. 1, tabella 3).
Altri farmaci che possono interagire significativamente con le statine sono la claritromicina, gli inibitori delle proteasi e la colchicina.
CLONIDINA E BETA-BLOCCANTI
È sconsigliata l'associazione, a causa del rischio di ipertensione alla sospensione della clonidina. Più che una vera e propria interazione, il paziente è a rischio quando sospende il farmaco (errori, scarsa compliance). In presenza del beta-blocco, la vasocostrizione da catecolamine non è inibita e ciò può causare un'ipertensione grave da 24 fino a 72 ore dopo la sospensione della clonidina. I betabloccanti dovrebbero essere gradualmente ridotti e sospesi diversi giorni prima della sospensione della clonidina.
FARMACI CHELANTI
La chelazione comporta la formazione di complessi insolubili nell'intestino quando vengono somministrati insieme cationi (alluminio/magnesio, calcio, ferro, magnesio) e altri farmaci come tetracicline, fluorochinolonici o levotiroxina, riducendo l'assorbimento di questi ultimi. Per evitare ciò il paziente va istruito di assumere il farmaco due ore prima o sei ore dopo il catione.
Un altro tipo di interazione è indotta dagli inibitori di pompa che, riducendo l'acidità gastrica, interferiscono con l'assorbimento di calcio, ferro, magnesio, vitamina B12 e levotiroxina. È consigliato un controllo periodico della magnesemia in chi assume inibitori di pompa a lungo termine, soprattutto coloro che utilizzano anche diuretici e digossina.
FARMACI CHE POSSONO ALLUNGARE L'INTERVALLO QTc
Effetti clinicamente significativi, come la torsione di punta, si possono avere associando due o più farmaci che allungano l'intervallo QT in un paziente che ha già un alto rischio di aritmie. Fattori di rischio ulteriori sono l'età superiore ai 65 anni, la bradicardia, l'ipokaliemia, l'ipomagnesemia, il sesso femminile e una cardiopatia di base.
Il numero di farmaci che potenzialmente possono allungare il QT è enorme: quelli più importanti sono antidepressivi (citalopram, escitalopram), antiemetici (domperidone), antiaritmici (amiodarone, dronedarone, …), molti antipsicotici (quetiapina, …) (v. rif. 1, tabella 6).
FARMACI CHE POSSONO DEPRIMERE LA RESPIRAZIONE
È necessaria attenzione nella prescrizione di antitosse oppiacei in pazienti che già utilizzano benzodiazepine, analgesici oppiacei o altri farmaci che possono deprimere la respirazione (alcool compreso). Sono pericolose anche le interazioni con farmaci che interferiscono con il metabolismo degli oppiacei (per esempio la claritromicina in pazienti che assumono ossicodone).
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Strumenti informatici per la verifica delle interazioni farmacologiche
- InterCHECK Sito web (necessaria la richiesta delle credenziali → post precedente) (disponibile anche come app per smartphone)
- Torrinomedica - Sito web (non funziona bene su tutti i browser)
- Drugs.com - Drug Interactions Checker - Sito web (disponibile anche come app per smartphone)
- Medscape - Drug Interactions Checker - Sito web (disponibile anche come app per smartphone)
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1. Clinically Relevant Drug-Drug Interactions in Primary Care
Am Fam Physician. 2019 May 1;99(9):558-564
2. Common Drug Side Effects and Drug-Drug Interactions in Elderly Adults in Primary Care
J Am Geriatr Soc. 2017 Jul;65(7):1578-1585
3. Drug-drug interactions in a cohort of hospitalized elderly patients
Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2013 Oct;22(10):1054-60
4. La terapia farmacologica nell'anziano complesso
Giornale Italiano di Farmacoeconomia e Farmacoutilizzazione 2014; 6 (3): 38-45
Gilberto Lacchia
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Pubblicato: 29/07/2019 Aggiornato: 29/07/2019
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