548 - Anticoagulanti diretti: sì, no, forse

Una interessante revisione della letteratura fa il punto sulle indicazioni degli anticoagulanti diretti, sulle controindicazioni e sugli aspetti ancora incerti. [Lettura 9 min]

Negli ultimi dieci anni, sulla base dei dati provenienti da ampi studi randomizzati e controllati, i DOAC sono diventati gli anticoagulanti preferiti per la prevenzione dell'ictus nella fibrillazione atriale e per il trattamento acuto e la prevenzione secondaria a lungo termine del tromboembolismo venoso (TEV) nella maggior parte dei pazienti, oltre ad aver ottenuto anche altre indicazioni, come la prevenzione primaria del TEV, per esempio dopo chirurgia ortopedica.

I DOAC, che comprendono sia gli inibitori orali del fattore Xa sia gli inibitori della trombina, hanno alcuni vantaggi rispetto al warfarin, tra cui:

• minor rischio di emorragia intracranica
• dosaggio fisso senza monitoraggio di laboratorio di routine o restrizioni dietetiche
• più rapido onset/offset del farmaco, che facilita la pianificazione periprocedurale

In altre situazioni cliniche, invece, i dati a sostegno dei DOAC, rispetto a warfarin o terapia antiaggregante, sono meno convincenti.

Recentemente, un gruppo di esperti ha pubblicato una revisione completa che classifica l'uso dei DOAC in tre gruppi generali di situazioni: quelle per i quali i DOAC sono preferibili, quelle per i quali i DOAC non dovrebbero essere usati e quelle per i quali la sicurezza e l'efficacia dei DOAC sono incerte.

Il lavoro comprendeva due componenti: una revisione sistematica della letteratura e la successiva interpretazione delle evidenze sintetizzata da parte del gruppo di autori.

La ridotta efficacia dei DOAC in alcune condizioni è probabilmente multifattoriale.

Una possibile spiegazione è la differenza di meccanismo d'azione rispetto ad altri farmaci.

A differenza del warfarin, che inibisce la sintesi di più fattori di coagulazione, i DOAC agiscono specificamente sul fattore Xa o sulla trombina.

Questa distinzione diventa significativa quando dispositivi medici diversi (cateteri, stent, protesi TAVI, valvole cardiache meccaniche, ecc.) innescano la coagulazione attraverso la via intrinseca.

Modelli in vitro hanno dimostrato che dabigatran, rivaroxaban e apixaban sono meno efficaci del warfarin nel sopprimere la generazione di trombina indotta dalla valvola cardiaca meccanica.

L'inibizione di un singolo fattore della via coagulativa da parte dei DOAC può essere una differenza importante, dato che dispositivi medici come le valvole meccaniche provocano un'attivazione da contatto e trombosi attraverso la via intrinseca.

Ciò vale anche per i meccanismi che innescano la coagulazione attraverso la via intrinseca nei pazienti con sindrome trombotica da antifosfolipidi.

Ad eccezione di apixaban, i DOAC sono associati a una maggior frequenza di emorragie gastrointestinali rispetto a warfarin.

Il rischio di emorragia gastrointestinale con edoxaban e dabigatran sembra essere dose-dipendente. Il sanguinamento può riflettere la presenza di farmaco attivo nell'intestino: in caso di somministrazione una volta al giorno ci sarebbe più farmaco attivo nell'intestino rispetto alla somministrazione due volte al giorno (apixaban). 

Apixaban è l'unico DOAC a non aumentare significativamente il rischio di emorragia gastrointestinale rispetto al warfarin.


Situazioni nelle quali i DOAC hanno dimostrato efficacia e sicurezza e sono preferibili

• Tromboembolismo venoso: tutti e quattro i DOAC disponibili sono approvati per questa indicazione, con l'eccezione della sindrome trombotica da antifosfolipidi.
• Fibrillazione atriale (esclusi i pazienti con valvole cardiache meccaniche o fibrillazione atriale in valvulopatia reumatica): tutti e quattro i DOAC sono approvati per la prevenzione dell'ictus nei pazienti con fibrillazione atriale.
• Pazienti con fibrillazione atriale che hanno avuto eventi coronarici acuti recenti o un recente intervento coronarico percutaneo: le linee guida più recenti raccomandano l'uso di un DOAC associato a un antiaggregante (di solito clopidogrel).
• Le linee guida suggeriscono inoltre che in pazienti con malattia coronarica cronica, in cui sia indicato un anticoagulante orale e che presentano un basso rischio aterotrombotico, si possa prendere in considerazione la sospensione dell'aspirina con la continuazione del solo DOAC, un anno dopo l'intervento percutaneo.
• In pazienti con fibrillazione atriale con molti tipi di cardiopatia valvolare, i DOAC sono attualmente raccomandati. Restano controindicati nella cardiopatia reumatica e in pazienti con valvole meccaniche.
• La terminologia “fibrillazione atriale non valvolare” è stata in gran parte eliminata dalle linee guida: resta una definizione che sopravvive nelle nostre schede tecniche e per ora condiziona la prescrizione di questi farmaci.

Situazioni nelle quali i DOAC sono considerati meno efficaci, meno sicuri o non forniscono alcun beneficio, rispetto alle alternative

• Valvole cardiache meccaniche: è preferibile il warfarin. L'uso dei DOAC nei pazienti con valvole cardiache meccaniche finora ha dato risultati sfavorevoli. In pazienti con valvole aortiche o mitraliche meccaniche, i DOAC sono meno efficaci del warfarin e vanno evitati al di fuori di uno studio clinico.
• Fibrillazione atriale nella cardiopatia reumatica: è preferibile il warfarin. In uno studio randomizzato su oltre 4.500 pazienti con fibrillazione atriale e cardiopatia reumatica dimostrata dall'ecocardiografia, rivaroxaban (20 mg/d) è stato associato a un rischio significativamente maggiore di ictus, embolia sistemica, infarto miocardico o morte rispetto al warfarin.
• Sindrome da antifosfolipidi (APS): i DOAC non dovrebbero essere utilizzati come terapia di prima scelta nei pazienti con trombosi da APS a causa del rischio significativamente maggiore di trombosi arteriosa. Per i pazienti con anamnesi di TEV e APS trombotica, le linee guida raccomandano un trattamento a lungo termine con warfarin.
• Sostituzione valvolare aortica transcatetere (TAVI): la terapia antiaggregante è il trattamento standard. I DOAC non sembrano conferire un beneficio nei pazienti post-TAVI in ritmo sinusale. Non esistono studi randomizzati con apixaban, dabigatran o rivaroxaban per i pazienti con fibrillazione atriale sottoposti a TAVI.
• In questi pazienti e senza altre indicazioni per anticoagulanti orali, le linee guida raccomandano l'aspirina associata a clopidogrel per 3-6 mesi, seguita dalla sola aspirina. I dati più recenti suggeriscono che la terapia antiaggregante con un singolo principio attivo possa essere ragionevole in molti pazienti.
• Ictus embolico di origine indeterminata (ESUS, Embolic Stroke of Undetermined Source): diversi studi randomizzati hanno studiato il ruolo dei DOAC nei pazienti con ESUS.
• In sintesi, in questi pazienti i DOAC non offrono benefici significativi rispetto all'aspirina e sono associati a un aumento del rischio emorragico, per cui l'uso dei DOAC è sconsigliato.
• Le attuali linee guida non raccomandano gli anticoagulanti orali. La terapia antiaggregante con aspirina è il trattamento standard.

Situazioni nelle quali l'efficacia e la sicurezza dei DOAC sono incerte

• Trombo ventricolare sinistro: esistono pochi studi randomizzati. Un recente scientific statement dell'American Heart Association ha suggerito che, in questi pazienti, i DOAC potrebbero essere una ragionevole alternativa al warfarin; la raccomandazione tuttavia si basava su 3 studi randomizzati con insufficiente potere statistico.
• Trombosi venosa profonda associata a catetere: la maggior parte delle evidenze su questo argomento proviene da studi di prevenzione primaria.
• Gli studi sugli animali suggeriscono che solo alti livelli di dabigatran riducano l'occlusione del catetere.
• I dati in vitro hanno dimostrato che apixaban e rivaroxaban hanno una efficacia preventiva minore dell'enoxaparina per la trombosi indotta da catetere, ma mancano dati clinici che confermino questo risultato.
• Trombosi venosa splancnica: in uno studio randomizzato in aperto su 111 pazienti senza cirrosi con trombosi venosa portale cronica, rivaroxaban (15 mg al giorno) è stato associato a un tasso significativamente inferiore di recidiva di TEV rispetto al placebo dopo un anno; i risultati hanno portato alla chiusura anticipata dello studio.
• Sulla base di dati limitati ma di alta qualità, il consenso degli esperti dell'International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) consiglia i DOAC a dosaggio pieno per pazienti non cirrotici senza emorragie attive, anche per le trombosi acute sintomatiche delle vene splancniche in pazienti oncologici.
• Le linee guida ISTH consigliano anche un minimo di 3-6 mesi di terapia anticoagulante per questi pazienti, indipendentemente dall'estensione della trombosi e dai fattori di rischio.
• Trombosi venosa cerebrale: le linee guida e le dichiarazioni scientifiche attuali raccomandano l'uso del warfarin, data la disponibilità di evidenze molto limitate sui DOAC.
• Gravidanza: in generale si raccomanda di non utilizzare i DOAC per l'anticoagulazione durante la gravidanza.
• In tutte le schede tecniche dei DOAC la gravidanza è una controindicazione. Solo nella scheda tecnica del dabigatran, la raccomandazione è meno netta: "Pradaxa non deve essere utilizzato durante la gravidanza se non quando chiaramente necessario."
• Pazienti con malattia renale in fase terminale (ESRD, End Stage Renal Disease): le attuali linee guida sottolineano la mancanza di evidenze chiare sull'efficacia sia del warfarin sia dei DOAC in pazienti con ESRD.
• Sebbene non vi siano attualmente evidenze di studi randomizzati a sostegno dell'uso dei DOAC per il trattamento della TEV nei pazienti con ESRD, alcuni studi randomizzati più piccoli hanno confrontato i DOAC con il warfarin nei pazienti con ESRD e fibrillazione atriale.
• Sono necessari studi randomizzati di maggiori dimensioni e fino ad allora la decisione in questi pazienti va presa caso per caso. Gli autori osservano che i DOAC a dose ridotta potrebbero essere presi in considerazione.
• Resta il fatto che nelle nostre schede tecniche i DOAC sono controindicati per clearance della creatinina <15 ml/min (<30 ml/min per il dabigatran).

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J Am Coll Cardiol. 2024 Jan 23;83(3):444-465

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Gilberto Lacchia - Pubblicato 21/03/2024 - Aggiornato 21/03/2024