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L’allopurinolo è un farmaco molto prescritto e indicato come ipouricemizzante di prima scelta in molte linee guida. Può causare soprattutto reazioni avverse di ipersensibilità, a volte gravi, anche dopo un utilizzo per tempi lunghi. Per minimizzare queste reazioni, la posologia va aumentata gradualmente e adattata alla funzione renale.
Usato fin dagli anni ‘50, l'allopurinolo è ancora il farmaco di prima scelta quando è necessario utilizzare un ipouricemizzante, soprattutto quando l'iperuricemia è accompagnata da complicanze (gotta, nefropatia uratica).
In Italia rientra tra i primi trenta principi attivi prescritti dai medici di medicina generale (rapporto OsMed 2020).
L'allopurinolo inibisce la xantino-ossidasi e impedisce la sintesi di urato da ipoxantina e xantina.
Il farmaco è indicato per il trattamento delle principali manifestazioni cliniche di deposito di acido urico (gotta articolare, tofi e/o interessamento renale per precipitazione di cristalli o per urolitiasi) e per la terapia preventiva in caso di tumori maligni ematologici che stanno per essere sottoposti a chemioterapia (sindrome da lisi tumorale acuta).
Anche se la ridotta escrezione, piuttosto che un'eccessiva produzione, è il difetto di base nella maggior parte dei pazienti con gotta, l'allopurinolo rimane una terapia efficace.
L'allopurinolo è un analogo dell'ipoxantina. Durante il trattamento con allopurinolo, nelle urine si trovano diverse purine: ipoxantina, xantina e acido urico.
Poiché ciascuna di esse ha una solubilità indipendente, la concentrazione di acido urico nel plasma si riduce e l'escrezione di purine aumenta, senza esporre le vie urinarie a un carico eccessivo di acido urico.
Esiste un piccolo rischio di formazione di calcoli di xantina nei pazienti con uricemia molto elevata prima della terapia con allopurinolo, che può essere minimizzato con l'aumento dell'assunzione di liquidi e alcalinizzando le urine.
La formazione di calcoli di acido urico praticamente scompare con la terapia, e ciò impedisce lo sviluppo della nefropatia uratica. Quando è già presente un danno renale significativo, l'allopurinolo non può ripristinare la funzione renale ma può ritardare la progressione della malattia.
L'incidenza di attacchi acuti di artrite gottosa può aumentare durante i primi mesi di terapia con allopurinolo, come conseguenza della mobilitazione delle riserve tissutali di acido urico.
L'allopurinolo può indurre una crisi di gotta all'inizio del trattamento. Gli effetti avversi più comuni sono le reazioni di ipersensibilità che possono manifestarsi anche dopo mesi o anni di terapia: epatite, eosinofilia, peggioramento della funzione renale e rash cutanei.
Le reazioni cutanee da allopurinolo sono soprattutto eruzioni eritematose o maculopapulari pruriginose; occasionalmente si possono osservare reazioni orticarioidi o purpuriche.
Reazioni fortunatamente più rare sono la necrolisi epidermica tossica o la sindrome di Stevens-Johnson che possono essere fatali. Il rischio di sindrome di Stevens-Johnson è limitato principalmente ai primi 2 mesi di trattamento.
Nelle popolazioni cinesi di etnia Han la presenza dell'allele HLA-B*5801 è un importante fattore di rischio genetico per la sindrome di Stevens-Johnson. In alcune situazioni particolari viene consigliata l’analisi genetica prima di iniziare la terapia.
Poiché un'eruzione cutanea può precedere reazioni di ipersensibilità gravi, nei pazienti che sviluppano reazioni cutanee l'allopurinolo va sospeso immediatamente.
Molti farmaci che causano insufficienza renale, come i diuretici tiazidici e gli ACE-inibitori, aumentano il rischio di reazioni di ipersensibilità e altri eventi avversi correlati all'allopurinolo.
Nella pratica clinica corrente, l’allopurinolo viene solitamente iniziato a dosi di 100 mg/d o superiori, nel timore che una dose inferiore possa ridurre l’efficacia ipouricemizzante.
Per ridurre al minimo il rischio di reazioni avverse, molte linee guida raccomandano di iniziare la terapia a basse dosi, con aumenti graduali ogni 2-4 settimane, a seconda del livello di uricemia desiderato, senza superare gli 800-900 mg/d.
Le linee guida europee (EULAR) raccomandano genericamente l’inizio “a bassa dose”, mentre quelle dell'American College of Rheumatology specificano che l'allopurinolo andrebbe iniziato a una dose ≤100 mg/d e a ≤50 mg/d nei pazienti con un ridotto filtrato glomerulare stimato (eGFR).
In uno studio di coorte condotto da ricercatori canadesi, è stato analizzato un database sanitario per valutare se il dosaggio iniziale dell'allopurinolo fosse correlato al rischio di reazioni cutanee gravi in circa 47.000 pazienti di età >65 con eGFR <60 ml/min.
Un numero approssimativamente uguale di pazienti ha iniziato ad assumere >100 mg e ≤100 mg di allopurinolo al giorno.
Entro 180 giorni, il rischio di una visita ospedaliera con diagnosi principale di reazione cutanea grave è risultato significativamente maggiore nel gruppo a dosaggio più elevato rispetto a quello a dosaggio più basso (0,40% vs. 0,18%).
I pazienti dello studio erano stratificati in base al GFR in tre gruppi: 45-59 ml/min, 30-44 ml/min e <30 ml/min. Nella popolazione studiata, il rischio di reazioni avverse aumentava progressivamente con l’aumentare dell’insufficienza renale.
In base a questi risultati, sembra opportuna una maggiore prudenza rispetto a quanto indicato in scheda tecnica, dove gli aggustamenti posologici sono consigliati solo con clearance della creatinina <20 ml/min.
La differenza assoluta nelle reazioni cutanee gravi è risultata piccola (circa 1 su 500 pazienti), ma comunque importante dal punto di vista clinico, visto l’ampio utilizzo di questo farmaco e la possibilità di reazioni a volte fatali.
Questi risultati supportano le raccomandazioni delle linee guida di iniziare l'allopurinolo a basse dosi, soprattutto nei pazienti con funzionalità renale compromessa, e di aumentarlo gradualmente nel tempo.
In pratica - Nella prescrizione dell’allopurinolo è importante aumentare gradualmente la dose e considerare la funzione renale dei pazienti, per minimizzare il rischio di reazioni avverse.
È consigliabile iniziare con una dose da 50-100 mg/d, con aumenti graduali di 100 mg ogni 2-4 settimane, a seconda del livello di uricemia desiderato, senza superare gli 800-900 mg/d.
Nell'insufficienza renale, è prudente iniziare con dosi più basse di allopurinolo, aumentandole con incrementi di 50 mg e monitorando la velocità di filtrazione glomerulare.
Hypo-uricémiant en prévention des récidives de crises de goutte
La revue Prescrire 2022 Juin;42(464):438-443.
Initiation Dose of Allopurinol and the Risk of Severe Cutaneous Reactions in Older Adults With CKD: A Population-Based Cohort Study.
Am J Kidney Dis. 2022 Dec;80(6):730-739
EULAR evidence-based recommendations for the management of gout.
Ann Rheum Dis. 2017 Jan;76(1):29-42
Australian and New Zealand recommendations for the diagnosis and management of gout: integrating systematic literature review and expert opinion in the 3e Initiative.
Int J Rheum Dis. 2015 Mar;18(3):341-51
Allopurinolo
AIFA - Scheda tecnica
Usato fin dagli anni ‘50, l'allopurinolo è ancora il farmaco di prima scelta quando è necessario utilizzare un ipouricemizzante, soprattutto quando l'iperuricemia è accompagnata da complicanze (gotta, nefropatia uratica).
In Italia rientra tra i primi trenta principi attivi prescritti dai medici di medicina generale (rapporto OsMed 2020).
L'allopurinolo inibisce la xantino-ossidasi e impedisce la sintesi di urato da ipoxantina e xantina.
Il farmaco è indicato per il trattamento delle principali manifestazioni cliniche di deposito di acido urico (gotta articolare, tofi e/o interessamento renale per precipitazione di cristalli o per urolitiasi) e per la terapia preventiva in caso di tumori maligni ematologici che stanno per essere sottoposti a chemioterapia (sindrome da lisi tumorale acuta).
Anche se la ridotta escrezione, piuttosto che un'eccessiva produzione, è il difetto di base nella maggior parte dei pazienti con gotta, l'allopurinolo rimane una terapia efficace.
L'allopurinolo è un analogo dell'ipoxantina. Durante il trattamento con allopurinolo, nelle urine si trovano diverse purine: ipoxantina, xantina e acido urico.
Poiché ciascuna di esse ha una solubilità indipendente, la concentrazione di acido urico nel plasma si riduce e l'escrezione di purine aumenta, senza esporre le vie urinarie a un carico eccessivo di acido urico.
Esiste un piccolo rischio di formazione di calcoli di xantina nei pazienti con uricemia molto elevata prima della terapia con allopurinolo, che può essere minimizzato con l'aumento dell'assunzione di liquidi e alcalinizzando le urine.
La formazione di calcoli di acido urico praticamente scompare con la terapia, e ciò impedisce lo sviluppo della nefropatia uratica. Quando è già presente un danno renale significativo, l'allopurinolo non può ripristinare la funzione renale ma può ritardare la progressione della malattia.
L'incidenza di attacchi acuti di artrite gottosa può aumentare durante i primi mesi di terapia con allopurinolo, come conseguenza della mobilitazione delle riserve tissutali di acido urico.
L'allopurinolo può indurre una crisi di gotta all'inizio del trattamento. Gli effetti avversi più comuni sono le reazioni di ipersensibilità che possono manifestarsi anche dopo mesi o anni di terapia: epatite, eosinofilia, peggioramento della funzione renale e rash cutanei.
Le reazioni cutanee da allopurinolo sono soprattutto eruzioni eritematose o maculopapulari pruriginose; occasionalmente si possono osservare reazioni orticarioidi o purpuriche.
Reazioni fortunatamente più rare sono la necrolisi epidermica tossica o la sindrome di Stevens-Johnson che possono essere fatali. Il rischio di sindrome di Stevens-Johnson è limitato principalmente ai primi 2 mesi di trattamento.
Nelle popolazioni cinesi di etnia Han la presenza dell'allele HLA-B*5801 è un importante fattore di rischio genetico per la sindrome di Stevens-Johnson. In alcune situazioni particolari viene consigliata l’analisi genetica prima di iniziare la terapia.
Poiché un'eruzione cutanea può precedere reazioni di ipersensibilità gravi, nei pazienti che sviluppano reazioni cutanee l'allopurinolo va sospeso immediatamente.
Molti farmaci che causano insufficienza renale, come i diuretici tiazidici e gli ACE-inibitori, aumentano il rischio di reazioni di ipersensibilità e altri eventi avversi correlati all'allopurinolo.
Nella pratica clinica corrente, l’allopurinolo viene solitamente iniziato a dosi di 100 mg/d o superiori, nel timore che una dose inferiore possa ridurre l’efficacia ipouricemizzante.
Per ridurre al minimo il rischio di reazioni avverse, molte linee guida raccomandano di iniziare la terapia a basse dosi, con aumenti graduali ogni 2-4 settimane, a seconda del livello di uricemia desiderato, senza superare gli 800-900 mg/d.
Le linee guida europee (EULAR) raccomandano genericamente l’inizio “a bassa dose”, mentre quelle dell'American College of Rheumatology specificano che l'allopurinolo andrebbe iniziato a una dose ≤100 mg/d e a ≤50 mg/d nei pazienti con un ridotto filtrato glomerulare stimato (eGFR).
In uno studio di coorte condotto da ricercatori canadesi, è stato analizzato un database sanitario per valutare se il dosaggio iniziale dell'allopurinolo fosse correlato al rischio di reazioni cutanee gravi in circa 47.000 pazienti di età >65 con eGFR <60 ml/min.
Un numero approssimativamente uguale di pazienti ha iniziato ad assumere >100 mg e ≤100 mg di allopurinolo al giorno.
Entro 180 giorni, il rischio di una visita ospedaliera con diagnosi principale di reazione cutanea grave è risultato significativamente maggiore nel gruppo a dosaggio più elevato rispetto a quello a dosaggio più basso (0,40% vs. 0,18%).
I pazienti dello studio erano stratificati in base al GFR in tre gruppi: 45-59 ml/min, 30-44 ml/min e <30 ml/min. Nella popolazione studiata, il rischio di reazioni avverse aumentava progressivamente con l’aumentare dell’insufficienza renale.
In base a questi risultati, sembra opportuna una maggiore prudenza rispetto a quanto indicato in scheda tecnica, dove gli aggustamenti posologici sono consigliati solo con clearance della creatinina <20 ml/min.
La differenza assoluta nelle reazioni cutanee gravi è risultata piccola (circa 1 su 500 pazienti), ma comunque importante dal punto di vista clinico, visto l’ampio utilizzo di questo farmaco e la possibilità di reazioni a volte fatali.
Questi risultati supportano le raccomandazioni delle linee guida di iniziare l'allopurinolo a basse dosi, soprattutto nei pazienti con funzionalità renale compromessa, e di aumentarlo gradualmente nel tempo.
In pratica - Nella prescrizione dell’allopurinolo è importante aumentare gradualmente la dose e considerare la funzione renale dei pazienti, per minimizzare il rischio di reazioni avverse.
È consigliabile iniziare con una dose da 50-100 mg/d, con aumenti graduali di 100 mg ogni 2-4 settimane, a seconda del livello di uricemia desiderato, senza superare gli 800-900 mg/d.
Nell'insufficienza renale, è prudente iniziare con dosi più basse di allopurinolo, aumentandole con incrementi di 50 mg e monitorando la velocità di filtrazione glomerulare.
Hypo-uricémiant en prévention des récidives de crises de goutte
La revue Prescrire 2022 Juin;42(464):438-443.
Initiation Dose of Allopurinol and the Risk of Severe Cutaneous Reactions in Older Adults With CKD: A Population-Based Cohort Study.
Am J Kidney Dis. 2022 Dec;80(6):730-739
EULAR evidence-based recommendations for the management of gout.
Ann Rheum Dis. 2017 Jan;76(1):29-42
Australian and New Zealand recommendations for the diagnosis and management of gout: integrating systematic literature review and expert opinion in the 3e Initiative.
Int J Rheum Dis. 2015 Mar;18(3):341-51
Allopurinolo
AIFA - Scheda tecnica
Ch. 38 - Pharmacotherapy of Inflammation, Fever, Pain, and Gout p. 703
McGraw-Hill - 2017
Gilberto Lacchia - Pubblicato 01/12/2022 - Aggiornato 01/12/2022
Gilberto Lacchia - Pubblicato 01/12/2022 - Aggiornato 01/12/2022
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