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La ranolazina è un antianginoso di seconda scelta, indicato in pazienti che non hanno beneficio o non tollerano la terapia standard con beta-bloccanti e/o calcioantagonisti. Si tratta di un farmaco con una farmacocinetica delicata, numerose interazioni, meccanismo di azione sconosciuto e maneggevolezza non sempre ottimale. Non tutti concordano sul fatto che il rapporto rischio/beneficio sia favorevole.
La ranolazina è approvata dalla FDA e dall'EMA come trattamento di seconda scelta per il trattamento dell'angina cronica. Il farmaco può essere associato ad altri antianginosi, come beta-bloccanti, calcioantagonisti o ACE inibitori, sartani, antidislipidemici o antiaggreganti.
L’EMA ha approvato la ranolazina sotto forma di compresse da 375, 500 e 750 mg. La dose iniziale raccomandata è di 375 mg x 2. La FDA ha approvato dosaggi da 500 e 1000, consigliando una dose iniziale di 500 mg x 2 e 1000 x 2 come dose massima.
Da scheda tecnica europea, dopo 2-4 settimane la dose andrebbe aumentata a 500 mg x 2 e, in base alla risposta, aumentata ulteriormente fino alla dose massima raccomandata di 750 mg x 2.
Se, nel corso della titolazione del farmaco, il paziente presentasse eventi avversi (capogiri, nausea o vomito), potrebbe essere necessario ridurre la posologia a 500 mg o 375 mg due volte al giorno. Se dopo avere ridotto il dosaggio i sintomi non si risolvono, il trattamento va interrotto.
Meccanismo d'azione - Attualmente, il meccanismo d'azione come farmaco antianginoso non è ancora stato compreso.
L'inibizione dell'ossidazione degli acidi grassi da parte della ranolazina è stata inizialmente proposta come il principale meccanismo anti-ischemico. Tuttavia, l'effetto è minimo, si verifica a concentrazioni di ranolazina più di 5 volte superiori a quelle terapeutiche e può essere presente in assenza di ossidazione degli acidi grassi.
I suoi effetti anti-ischemici e antianginosi si verificano indipendentemente dalla riduzione della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa o dalle variazioni del flusso sanguigno coronarico.
La ranolazina inibisce diversi flussi ionici cardiaci, quali quelli di sodio e potassio. L’inibizione della fase tardiva della corrente di sodio verso l'interno delle cellule del miocardio ventricolare riduce il sovraccarico di calcio intracellulare e la disfunzione contrattile diastolica associata.
La ranolazina ha anche una debole attività bloccante sui recettori beta che può contribuire alla sua attività antianginosa.
Farmacologia - La ranolazina, sotto forma di compresse a rilascio prolungato, può essere assunta indipendentemente dai pasti.
La biodisponibilità orale è di circa il 75%; gli inibitori della Pgp (p.es. digossina, ciclosporina, ritonavir, verapamil, nifedipina, ticagrelor, atorvastatina, ecc.) possono aumentare l'assorbimento della ranolazina e aumentare l'esposizione sia alla ranolazina sia al farmaco interagente.
Le concentrazioni di picco vengono raggiunte in 2-6 ore dopo l’assunzione. L’emivita è di circa 7 ore e lo steady state viene raggiunto in 3 giorni.
La ranolazina è metabolizzata principalmente dall’isoenzima CYP3A4 e in misura minore dal CYP2D6; il farmaco immodificato (5%) e i metaboliti sono escreti nelle urine.
Sono state descritte diverse interazioni con farmaci e prodotti erboristici.
L’associazione con potenti inibitori del CYP3A4 è controindicata, mentre quella con inibitori moderati richiede un attento aggiustamento posologico.
Tra gli inibitori del CYP3A4 si hanno:
Gli induttori del CYP3A4 (p.es. rifampicina, carbamazepina e iperico) possono diminuire i livelli plasmatici di ranolazina.
La ranolazina può anche influenzare i livelli plasmatici di altri substrati del CYP3A4, per esempio raddoppiando i livelli di simvastatina e del suo metabolita attivo, e aumentando di 1,4 volte circa i livelli di atorvastatina, richiedendo quindi un aggiustamento posologico.
Può essere necessaria una riduzione della dose anche di altri substrati del CYP3A4 (p.es. lovastatina), soprattutto di quelli con finestra terapeutica ristretta, come ciclosporina, tacrolimus, sirolimus.
I livelli plasmatici di ranolazina aumentano fino al 50-60% nei pazienti con compromissione epatica o renale moderata. Il farmaco deve essere usato con cautela in questi pazienti ed è controindicato con clearance della creatinina <30 mL/min, in dialisi o in caso di cirrosi.
Anche i farmaci nefrotossici, per esempio FANS, possono ridurre l’eliminazione della ranolazina.
La scheda tecnica suggerisce anche cautela negli anziani che hanno una riduzione del filtrato glomerulare correlato all’età .
L'incidenza degli eventi avversi è risultata più elevata anche nei pazienti sottopeso (<60 kg), nei quali è consigliato un aggiustamento posologico.
Anche nei pazienti con scompenso cardiaco in classe NYHA III e IV è consigliato un aggiustamento posologico.
La ranolazina prolunga l’intervallo QTc in modo dose-dipendente. È necessaria cautela nel trattamento di pazienti con anamnesi personale o familiare positiva per la sindrome del QT lungo congenita, dei pazienti con prolungamento acquisito dell'intervallo QT e di quelli trattati con farmaci che influiscono sull'intervallo QTc.
Numerosi farmaci che prolungano l'intervallo QTc possono aumentare il rischio di aritmie ventricolari in associazione alla ranolazina.
Effetti avversi - Tra gli effetti avversi segnalati figurano soprattutto:
Nel più grande studio a lungo termine sulla ranolazina (746 pazienti trattati per quasi tre anni), il 10% ha interrotto la terapia a causa di eventi avversi attribuiti alla ranolazina. Solo l'età avanzata (>64 anni) era predittiva della necessità di sospendere il farmaco. La mortalità annuale è stata del 3,0% e non ha superato i valori previsti.
Efficacia - In uno studio controllato con placebo su 6560 pazienti con sindrome coronarica acuta, senza sopraslivellamento ST, l'aggiunta di ranolazina al trattamento standard non ha dimostro una riduzione dell'endpoint primario di efficacia di morte cardiovascolare, infarto miocardico o recidiva ischemica.
In un sottogruppo di più di 3500 pazienti con angina cronica dello stesso studio, sono state osservate riduzioni significative delle recidive ischemiche, del peggioramento dell'angina e dell'intensificazione della terapia antianginosa.
Nello studio RIVER-PCI (Ranolazine for Incomplete Vessel Revascularization Post-Percutaneous Coronary Intervention), la ranolazina non ha ridotto l’outcome composito di rivascolarizzazione guidata dall'ischemia o di ricovero senza rivascolarizzazione in 2651 pazienti con una storia di angina cronica e rivascolarizzazione incompleta dopo angioplastica, né ha ridotto i sintomi anginosi a 1 anno.
Secondo le linee guida della European Society of Cardiology del 2019, questi risultati supportano l'uso della ranolazina come farmaco di seconda scelta nei pazienti con sindrome coronarica cronica con angina refrattaria, nonostante la terapia con beta-bloccanti, calcioantagonisti e/o nitrati a lunga durata d'azione.
La ranolazina è approvata dalla FDA e dall'EMA come trattamento di seconda scelta per il trattamento dell'angina cronica. Il farmaco può essere associato ad altri antianginosi, come beta-bloccanti, calcioantagonisti o ACE inibitori, sartani, antidislipidemici o antiaggreganti.
L’EMA ha approvato la ranolazina sotto forma di compresse da 375, 500 e 750 mg. La dose iniziale raccomandata è di 375 mg x 2. La FDA ha approvato dosaggi da 500 e 1000, consigliando una dose iniziale di 500 mg x 2 e 1000 x 2 come dose massima.
Da scheda tecnica europea, dopo 2-4 settimane la dose andrebbe aumentata a 500 mg x 2 e, in base alla risposta, aumentata ulteriormente fino alla dose massima raccomandata di 750 mg x 2.
Se, nel corso della titolazione del farmaco, il paziente presentasse eventi avversi (capogiri, nausea o vomito), potrebbe essere necessario ridurre la posologia a 500 mg o 375 mg due volte al giorno. Se dopo avere ridotto il dosaggio i sintomi non si risolvono, il trattamento va interrotto.
Meccanismo d'azione - Attualmente, il meccanismo d'azione come farmaco antianginoso non è ancora stato compreso.
L'inibizione dell'ossidazione degli acidi grassi da parte della ranolazina è stata inizialmente proposta come il principale meccanismo anti-ischemico. Tuttavia, l'effetto è minimo, si verifica a concentrazioni di ranolazina più di 5 volte superiori a quelle terapeutiche e può essere presente in assenza di ossidazione degli acidi grassi.
I suoi effetti anti-ischemici e antianginosi si verificano indipendentemente dalla riduzione della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa o dalle variazioni del flusso sanguigno coronarico.
La ranolazina inibisce diversi flussi ionici cardiaci, quali quelli di sodio e potassio. L’inibizione della fase tardiva della corrente di sodio verso l'interno delle cellule del miocardio ventricolare riduce il sovraccarico di calcio intracellulare e la disfunzione contrattile diastolica associata.
La ranolazina ha anche una debole attività bloccante sui recettori beta che può contribuire alla sua attività antianginosa.
Farmacologia - La ranolazina, sotto forma di compresse a rilascio prolungato, può essere assunta indipendentemente dai pasti.
La biodisponibilità orale è di circa il 75%; gli inibitori della Pgp (p.es. digossina, ciclosporina, ritonavir, verapamil, nifedipina, ticagrelor, atorvastatina, ecc.) possono aumentare l'assorbimento della ranolazina e aumentare l'esposizione sia alla ranolazina sia al farmaco interagente.
Le concentrazioni di picco vengono raggiunte in 2-6 ore dopo l’assunzione. L’emivita è di circa 7 ore e lo steady state viene raggiunto in 3 giorni.
La ranolazina è metabolizzata principalmente dall’isoenzima CYP3A4 e in misura minore dal CYP2D6; il farmaco immodificato (5%) e i metaboliti sono escreti nelle urine.
Sono state descritte diverse interazioni con farmaci e prodotti erboristici.
L’associazione con potenti inibitori del CYP3A4 è controindicata, mentre quella con inibitori moderati richiede un attento aggiustamento posologico.
Tra gli inibitori del CYP3A4 si hanno:
- antimicotici (ketoconazolo e altri azolici),
- antibiotici (claritromicina e la maggior parte dei macrolidi, eccetto la spiramicina),
- inibitori della proteasi dell'HIV (p.es. ritonavir),
- farmaci cardiovascolari (amiodarone, dronedarone, verapamil, diltiazem, ticagrelor)
- bicalutamide
- prodotti a base di pompelmo.
Tra i farmaci di uso più comune che il database Micromedex indica come controindicati in associazione con la ranolazina ci sono: colchicina, ketoconazolo, rifampicina, rifabutina, carbamazepina, claritromicina, terfenadina, fenobarbital, nirmatrelvir, iperico, darunavir, dronedarone, antidepressivi triciclici.
La ranolazina può anche influenzare i livelli plasmatici di altri substrati del CYP3A4, per esempio raddoppiando i livelli di simvastatina e del suo metabolita attivo, e aumentando di 1,4 volte circa i livelli di atorvastatina, richiedendo quindi un aggiustamento posologico.
Può essere necessaria una riduzione della dose anche di altri substrati del CYP3A4 (p.es. lovastatina), soprattutto di quelli con finestra terapeutica ristretta, come ciclosporina, tacrolimus, sirolimus.
I livelli plasmatici di ranolazina aumentano fino al 50-60% nei pazienti con compromissione epatica o renale moderata. Il farmaco deve essere usato con cautela in questi pazienti ed è controindicato con clearance della creatinina <30 mL/min, in dialisi o in caso di cirrosi.
Anche i farmaci nefrotossici, per esempio FANS, possono ridurre l’eliminazione della ranolazina.
La scheda tecnica suggerisce anche cautela negli anziani che hanno una riduzione del filtrato glomerulare correlato all’età .
L'incidenza degli eventi avversi è risultata più elevata anche nei pazienti sottopeso (<60 kg), nei quali è consigliato un aggiustamento posologico.
Anche nei pazienti con scompenso cardiaco in classe NYHA III e IV è consigliato un aggiustamento posologico.
La ranolazina prolunga l’intervallo QTc in modo dose-dipendente. È necessaria cautela nel trattamento di pazienti con anamnesi personale o familiare positiva per la sindrome del QT lungo congenita, dei pazienti con prolungamento acquisito dell'intervallo QT e di quelli trattati con farmaci che influiscono sull'intervallo QTc.
Numerosi farmaci che prolungano l'intervallo QTc possono aumentare il rischio di aritmie ventricolari in associazione alla ranolazina.
Effetti avversi - Tra gli effetti avversi segnalati figurano soprattutto:
- disturbi digestivi: nausea, costipazione, secchezza delle fauci, dolore addominale, pancreatiti, duodenite erosiva;
- vertigini, cefalea, acufeni, visione offuscata, parestesie, ansia, insonnia, stati confusionali, allucinazioni, disfunzione erettile;
- palpitazioni, bradicardia, ipotensione arteriosa, prolungamento dell'intervallo QT;
Nel più grande studio a lungo termine sulla ranolazina (746 pazienti trattati per quasi tre anni), il 10% ha interrotto la terapia a causa di eventi avversi attribuiti alla ranolazina. Solo l'età avanzata (>64 anni) era predittiva della necessità di sospendere il farmaco. La mortalità annuale è stata del 3,0% e non ha superato i valori previsti.
Efficacia - In uno studio controllato con placebo su 6560 pazienti con sindrome coronarica acuta, senza sopraslivellamento ST, l'aggiunta di ranolazina al trattamento standard non ha dimostro una riduzione dell'endpoint primario di efficacia di morte cardiovascolare, infarto miocardico o recidiva ischemica.
In un sottogruppo di più di 3500 pazienti con angina cronica dello stesso studio, sono state osservate riduzioni significative delle recidive ischemiche, del peggioramento dell'angina e dell'intensificazione della terapia antianginosa.
Nello studio RIVER-PCI (Ranolazine for Incomplete Vessel Revascularization Post-Percutaneous Coronary Intervention), la ranolazina non ha ridotto l’outcome composito di rivascolarizzazione guidata dall'ischemia o di ricovero senza rivascolarizzazione in 2651 pazienti con una storia di angina cronica e rivascolarizzazione incompleta dopo angioplastica, né ha ridotto i sintomi anginosi a 1 anno.
Secondo le linee guida della European Society of Cardiology del 2019, questi risultati supportano l'uso della ranolazina come farmaco di seconda scelta nei pazienti con sindrome coronarica cronica con angina refrattaria, nonostante la terapia con beta-bloccanti, calcioantagonisti e/o nitrati a lunga durata d'azione.
Mancherebbero invece prove a sostegno dell'uso della ranolazina nei pazienti con sindrome coronarica cronica dopo angioplastica con rivascolarizzazione incompleta.
In pratica - La ranolazina è indicata negli adulti come terapia aggiuntiva nel trattamento sintomatico dell'angina pectoris stabile, non adeguatamente controllata con le terapie antianginose di prima scelta (betabloccanti e/o calcioantagonisti), o quando questi farmaci causano effetti collaterali inaccettabili.
Recentemente l’AIFA ha reintrodotto il piano terapeutico per la ranolazina da parte dello specialista.
L’AIFA ha motivato questa misura per rendere le prescrizioni più aderenti a quanto previsto dall’indicazione, sia attraverso la verifica delle terapie farmacologiche ricevute in precedenza sia ricordando al prescrittore le corrette posologie del farmaco.
I revisori della rivista Prescrire sono sempre stati critici nei confronti della ranolazina. Fin dalla prima revisione del farmaco, nel 2009, questo è stato considerato poco efficace in rapporto ai rischi di effetti avversi, e sconsigliato.
Anche nell’ultima revisione del 2022 dell’elenco dei farmaci di cui Prescrire sconsiglia la prescrizione, i revisori continuano a inserire la ranolazina a causa dello sfavorevole rapporto rischio/beneficio.
Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics
Ch. 27 - Treatment of Ischemic Heart Disease, p. 500
McGraw-Hill - 2017
2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes: The Task Force for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes of the European Society of Cardiology (ESC)
European Heart Journal, (41);3;2020;407–477
Long-term safety of a novel antianginal agent in patients with severe chronic stable angina: the Ranolazine Open Label Experience (ROLE).
J Am Coll Cardiol. 2007 Mar 13;49(10):1027-34
Ranolazine: A Contemporary Review.
J Am Heart Assoc. 2016 Mar 15;5(3):e003196
Ranolazina - Scheda tecnica
EMA - 2013
AIFA introduce un piano terapeutico specialistico per il medicinale RANEXA®
AIFA - 25 ottobre 2022
Drugs to avoid
Prescrire Int 2022; 31 (234): 50-1 - 50-10.
Gilberto Lacchia - Pubblicato 07/11/2022 - Aggiornato 07/11/2022
In pratica - La ranolazina è indicata negli adulti come terapia aggiuntiva nel trattamento sintomatico dell'angina pectoris stabile, non adeguatamente controllata con le terapie antianginose di prima scelta (betabloccanti e/o calcioantagonisti), o quando questi farmaci causano effetti collaterali inaccettabili.
Recentemente l’AIFA ha reintrodotto il piano terapeutico per la ranolazina da parte dello specialista.
L’AIFA ha motivato questa misura per rendere le prescrizioni più aderenti a quanto previsto dall’indicazione, sia attraverso la verifica delle terapie farmacologiche ricevute in precedenza sia ricordando al prescrittore le corrette posologie del farmaco.
I revisori della rivista Prescrire sono sempre stati critici nei confronti della ranolazina. Fin dalla prima revisione del farmaco, nel 2009, questo è stato considerato poco efficace in rapporto ai rischi di effetti avversi, e sconsigliato.
Anche nell’ultima revisione del 2022 dell’elenco dei farmaci di cui Prescrire sconsiglia la prescrizione, i revisori continuano a inserire la ranolazina a causa dello sfavorevole rapporto rischio/beneficio.
Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics
Ch. 27 - Treatment of Ischemic Heart Disease, p. 500
McGraw-Hill - 2017
2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes: The Task Force for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes of the European Society of Cardiology (ESC)
European Heart Journal, (41);3;2020;407–477
Long-term safety of a novel antianginal agent in patients with severe chronic stable angina: the Ranolazine Open Label Experience (ROLE).
J Am Coll Cardiol. 2007 Mar 13;49(10):1027-34
Ranolazine: A Contemporary Review.
J Am Heart Assoc. 2016 Mar 15;5(3):e003196
Ranolazina - Scheda tecnica
EMA - 2013
AIFA introduce un piano terapeutico specialistico per il medicinale RANEXA®
AIFA - 25 ottobre 2022
Drugs to avoid
Prescrire Int 2022; 31 (234): 50-1 - 50-10.
Gilberto Lacchia - Pubblicato 07/11/2022 - Aggiornato 07/11/2022
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