Nell’ottobre 2022, in Europa è stato approvato il finerenone (Kerendia°), un antagonista dell'aldosterone indicato per il trattamento di pazienti adulti con nefropatia diabetica in stadio 3 e 4 con albuminuria.
Successivamente l’EMA ha raccomandato di estendere l'indicazione, togliendo la restrizione agli stadi 3 e 4. Attualmente è autorizzato “per il trattamento dei pazienti adulti con malattia renale cronica (con albuminuria) associata a diabete di tipo 2”.
Nel giugno 2024 la rivista Prescrire ha pubblicato la sua solita revisione dedicata ai nuovi farmaci, valutando gli studi registrativi. Il parere dei revisori è simile a quello della rivista indipendente tedesca Arznei-Telegram: il farmaco non rappresenta un progresso significativo rispetto alle terapie esistenti e ha anche effetti avversi e interazioni non trascurabili.
I pazienti con diabete di tipo 2 sono a rischio di vasculopatie, sia a livello delle grandi arterie (macroangiopatia) che dei capillari (microangiopatia), che possono causare complicanze cardiovascolari e renali.
La malattia renale cronica nei pazienti diabetici è definita dalla presenza di albuminuria e/o dalla riduzione della velocità di filtrazione glomerulare.
Il primo segno rilevabile è solitamente l’albuminuria, considerata moderata quando il rapporto albumina/creatinina urinaria è compreso tra 30 e 300 mg/g e grave quando supera i 300 mg/g.
La progressione del danno renale è tanto più rapida quanto più elevata è l'albuminuria.
Il finerenone è un antagonista specifico dei recettori dei mineralcorticoidi, simile a spironolattone ed eplerenone.
A differenza di questi ultimi, è presentato come privo di effetti anti-androgenici.
Bloccando i recettori dell'aldosterone, riduce in particolare alcune reazioni infiammatorie e lo sviluppo di fibrosi a livello renale, meccanismi che contribuirebbero alle lesioni organiche osservate nella malattia renale associata al diabete.
È un meccanismo d'azione già osservato: effetti simili sul cuore sono descritti per lo spironolattone e l'eplerenone, da cui il loro utilizzo nell'insufficienza cardiaca.
L'efficacia clinica del finerenone nei pazienti con diabete di tipo 2 e malattia renale cronica è stata valutata principalmente attraverso due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, con protocolli simili.
Nel rapporto pubblico di valutazione dell’EMA, l'analisi degli effetti indesiderati del finerenone si basa sui dati degli studi Fidelio-DKD e Figaro-DKD, con un'analisi combinata dei due studi.
Questi studi hanno coinvolto adulti con un'età mediana di circa 65 anni, affetti da diabete di tipo 2 in media da 15 anni.
La maggior parte dei partecipanti aveva un’ipertensione arteriosa e circa il 45% aveva una storia di malattie cardiovascolari. Quasi tutti i pazienti erano in trattamento con un ACE-inibitore o un sartano, mentre meno del 10% assumeva un inibitore SGLT2.
La percentuale di pazienti in terapia con metformina variava tra il 44% e il 69% a seconda dello studio.
- Lo studio Fidelio-DKD ha incluso più di 5.700 pazienti con malattia renale in stadio avanzato: l'86% dei partecipanti aveva un tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) compreso tra 25 e 60 ml/min/1,73 m²; circa la metà era <45 ml/min/1,73 m². L'88% aveva albuminuria grave (>300 mg/g). Dopo un follow-up mediano di 2,6 anni, non si è osservata una differenza statisticamente significativa nella mortalità tra il gruppo trattato con finerenone (7,7%) e il gruppo placebo (8,6%).
- Lo studio Figaro-DKD ha arruolato più di 7.400 pazienti con malattia renale in fase precoce: il 62% aveva un eGFR ≥60 ml/min/1,73 m², il 21% tra 45 e 60 e circa la metà aveva albuminuria moderata (30-300 mg/g). Dopo un follow-up mediano di 3,4 anni, non si è evidenziata una differenza statisticamente significativa nella mortalità tra il gruppo finerenone (9%) e il gruppo placebo (10,1%).
Effetti indesiderati
Iperkaliemia - Essendo il finerenone simile allo spironolattone e all'eplerenone, i suoi effetti indesiderati prevedibili includono principalmente: iperkaliemie e le loro conseguenze cardiache; emorragie digestive alte; ed effetti comuni ai diuretici (ipotensione arteriosa, iponatriemia, disidratazione, insufficienza renale).Negli studi, le iperkaliemie sono state più frequenti nei gruppi trattati con finerenone: riportate in circa il 14% dei pazienti contro il 7% nei gruppi placebo.
Come era prevedibile, sono state tanto più frequenti quanto minore era la velocità di filtrazione glomerulare all'inizio dello studio. Sono state considerate gravi rispettivamente nell'1,1% dei pazienti rispetto allo 0,2%.
Sono state segnalate iponatriemie nell'1,3% dei pazienti dei gruppi finerenone rispetto allo 0,7% di quelli dei gruppi placebo.
Iperuricemia - Un'iperuricemia è stata segnalata nel 4,5% dei pazienti dei gruppi finerenone rispetto al 3,4% di quelli dei gruppi placebo, senza differenze riguardo alla frequenza degli attacchi di gotta o delle calcolosi renali.
Ipotensione arteriosa - È stata segnalata nel 4,2% dei pazienti dei gruppi finerenone rispetto al 2,5% di quelli dei gruppi placebo. Nei gruppi finerenone si sono verificati anche più casi di vertigini (5,3% vs 4,6%), senza differenze riguardo alla frequenza di sincopi o cadute.
Insufficienza renale acuta - Sono state segnalate nel 14,3% dei pazienti dei gruppi finerenone rispetto al 12,8% di quelli dei gruppi placebo.
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Durante la terapia con finerenone
Basato principalmente sui dati pubblicati dalla rivista Prescrire, sulle schede tecniche europee e statunitensi, e da UpToDate. (Prescrire©, 2024) |
Interazioni
Le interazioni farmacologiche del finerenone sono molteplici e significative, sia di tipo farmacocinetico che farmacodinamico.Dal punto di vista farmacocinetico, il finerenone è metabolizzato principalmente dal CYP3A4 e, in misura minore, dal CYP2C8.
La co-somministrazione con inibitori potenti del CYP3A4 come itraconazolo, ketoconazolo, claritromicina, ritonavir o succo di pompelmo può causare un aumento significativo dei livelli plasmatici di finerenone, aumentando il rischio di effetti avversi.
Al contrario, l'uso concomitante di induttori enzimatici come rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital o iperico può ridurre l'efficacia del finerenone diminuendone la concentrazione plasmatica.
Le interazioni farmacodinamiche sono altrettanto rilevanti: il rischio di iperkaliemia, già di per sé elevato, può essere ulteriormente aumentato dall’associazione con sali di potassio o altri farmaci che possono causare iperkaliemia, come trimetoprim, ACE-inibitori, sartani e FANS.
Inoltre, l'associazione del finerenone con altri farmaci ipotensivi può potenziare il rischio di ipotensione arteriosa.
Gravidanza
Secondo i revisori della rivista Prescrire, l'uso del finerenone durante la gravidanza dovrebbe essere evitato per prudenza.Studi su animali hanno evidenziato una tossicità embrio-fetale del finerenone a dosi tossiche per la madre, con effetti come la diminuzione del peso dei feti e un ritardo nell'ossificazione. Inoltre, è stata osservata una riduzione della fertilità femminile.
Per quanto riguarda l'uso in gravidanza, non sono disponibili dati clinici negli esseri umani.
È noto che i diuretici come lo spironolattone possono causare squilibri idroelettrolitici e una ipoperfusione placentare, entrambi potenzialmente dannosi per il feto.
È quindi opportuno evitare l'uso del finerenone nelle donne in gravidanza e consigliare una contraccezione efficace nelle donne in età fertile che assumono questo farmaco.
La scheda tecnica prende posizione solo a metà: “Finerenone non deve essere usato durante la gravidanza salvo dopo attenta valutazione del beneficio per la madre e del rischio per il feto.”
In pratica - Il finerenone, nei pazienti con diabete di tipo 2 e malattia renale cronica con albuminuria, non ha dimostrato una riduzione significativa della mortalità due in ampi studi clinici che hanno coinvolto circa 13.000 pazienti.
Ha mostrato solo modesti benefici sulla funzione renale in pazienti con albuminuria grave e una lieve riduzione dei ricoveri per insufficienza cardiaca in quelli con malattia meno avanzata.
Questi limitati vantaggi vanno bilanciati con il rischio di frequenti effetti avversi, come iperkaliemie e ipotensioni, e numerose interazioni farmacologiche.
In conclusione, il finerenone non sembra offrire un progresso tangibile rispetto alle terapie già disponibili per i pazienti diabetici con malattia renale cronica e albuminuria.
📚 Bibliografia
- Finérénone (Kerendia°) et atteinte rénale avec albuminurie liée à un diabète de type 2
La revue Prescrire 2024 jui;44(488):407-411.. - Cardiovascular Events with Finerenone in Kidney Disease and Type 2 Diabetes.
N Engl J Med. 2021;385(24):2252–63. - Effect of Finerenone on Chronic Kidney Disease Outcomes in Type 2 Diabetes.
N Engl J Med 2020;383(23):2219–29.
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