Il GLP-1, derivato dal proglucagone, stimola il rilascio glucosio-dipendente di insulina, rallenta lo svuotamento gastrico e inibisce il rilascio di glucagone dopo i pasti; ha un'emivita breve a causa della degradazione da parte dell'enzima DPP-4.
Il GIP si lega a uno specifico recettore, presente in vari tessuti, tra cui cellule alfa e beta pancreatiche, tessuto adiposo sottocutaneo e viscerale, ossa e cuore. Durante la fase postprandiale, il GIP è secreto insieme al GLP-1: sembra che interagiscano in modo additivo per potenziare la secrezione insulinica indotta dal glucosio.
La tirzepatide (Mounjaro°) agisce come agonista di entrambi i recettori, GLP-1 e GIP: aumenta la secrezione di insulina, riduce la secrezione di glucagone, aumenta la sensibilità all'insulina, ritarda lo svuotamento gastrico e riduce l'assunzione di cibo.
Negli studi sugli animali, gli effetti della tirzepatide risultano simili a quelli degli agonisti del GLP-1, mentre i benefici specifici legati al GIP non sono stati chiariti completamente.
Nell'Unione Europea, la tirzepatide è stata autorizzata come iniezione sottocutanea per adulti con diabete di tipo 2, sia in monoterapia quando la metformina non è tollerata o utilizzabile, sia in associazione con altri farmaci antidiabetici.
È stata approvata anche per la terapia dell'obesità, benché a tutt'oggi non sia stato dimostrato un progresso significativo rispetto alla semaglutide per la gestione dell'obesità.
In un articolo pubblicato sul numero di luglio 2024, i revisori della rivista Prescrire hanno cercato di rispondere alla domanda se la tirzepatide sia più efficace di un agonista del GLP-1 nel prevenire le complicanze del diabete, e quali siano gli effetti collaterali associati.
Efficacia
Diversi studi clinici randomizzati hanno confrontato la tirzepatide con altri farmaci, in particolare gli agonisti del GLP-1. Gli studi principali sono stati condotti con confronti tra semaglutide e dulaglutide, ma non erano studiati per valutare l'effetto della tirzepatide sulle complicanze del diabete.Studio di confronto con semaglutide 1 mg - Uno studio su 1.879 pazienti con diabete di tipo 2, già in terapia con metformina, ha confrontato la tirzepatide (5, 10 e 15 mg) con 1 mg di semaglutide.
L'HbA1c media a inizio studio era di 8,1%. Dopo 40 settimane, la riduzione dell'HbA1c nei gruppi tirzepatide variava tra -2,0% e -2,3%, rispetto a -1,8% nel gruppo semaglutide.
Anche la perdita di peso è stata maggiore nei gruppi tirzepatide (da -7,6 kg a -11,2 kg) rispetto a semaglutide (-5,7 kg).
La rilevanza clinica di queste differenze rimane incerta, poiché il dosaggio di semaglutide non era ottimizzato fino a 2 mg come indicato dalle linee guida europee.
Studio di confronto con dulaglutide 0,75 mg - In uno studio in doppio cieco su 636 pazienti con diabete di tipo 2, la tirzepatide è stata confrontata con 0,75 mg di dulaglutide.
Dopo 52 settimane, la riduzione dell'HbA1c nei gruppi tirzepatide è stata in media di circa l'1% superiore rispetto a dulaglutide.
Anche la perdita di peso è stata più significativa con tirzepatide (da -5,8 kg a -10,7 kg) rispetto a dulaglutide (-0,5 kg).
Anche in questo caso, il dosaggio di dulaglutide era inferiore a quello raccomandato (fino a 4,5 mg in caso di controllo glicemico insufficiente).
Effetti avversi
Profilo di sicurezza simile agli agonisti del GLP-1 - La tirzepatide, come gli agonisti del GLP-1, è associata principalmente a:- disturbi digestivi (nausea, vomito, diarrea, riduzione dell'appetito, occlusioni intestinali)
- insufficienza renale
- calcoli biliari, colecistite, pancreatite
- ipoglicemia
- reazioni di ipersensibilità, comprese quelle nel sito di iniezione
Negli studi comparativi con semaglutide e dulaglutide, l'interruzione del trattamento per effetti avversi era più comune tra i pazienti trattati con tirzepatide: 6-10% nei gruppi tirzepatide rispetto al 4,1% con semaglutide e 6% con dulaglutide, soprattutto per disturbi digestivi.
Disturbi digestivi - Circa il 44% dei pazienti trattati con tirzepatide ha segnalato disturbi digestivi, rispetto al 41% con semaglutide e 51% vs 31% con dulaglutide. Nausea, vomito e diarrea sono risultati dose-dipendenti.
Gravidanza - Il farmaco è sconsigliato durante la gravidanza o in assenza di adeguata contraccezione.
Nelle donne in età fertile si raccomanda di evitare i contraccettivi orali poiché la loro efficacia potrebbe essere ridotta. Se si sceglie comunque la contraccezione orale, è consigliabile aggiungere un metodo di barriera.
In pratica - Negli studi clinici condotti su pazienti con diabete di tipo 2, la tirzepatide ha mostrato una maggiore riduzione dell'HbA1c e del peso rispetto agli agonisti del GLP-1.
Ipoglicemie - Nello studio con semaglutide, l'ipoglicemia (valore <54 mg/dl o necessità di intervento esterno) è stata osservata nello 0,9% dei pazienti trattati con tirzepatide vs 0,4% con semaglutide. Nello studio con dulaglutide, i casi di ipoglicemia erano leggermente più frequenti con tirzepatide (0,4% contro nessun caso con dulaglutide).
Tumori della tiroide e del pancreas - Nella scheda tecnica di tirzepatide si legge che in studi di cancerogenicità della durata di 2 anni su ratti "tirzepatide ha causato un aumento dei tumori delle cellule C tiroidee (adenomi e carcinomi) a tutte le dosi rispetto ai controlli. La rilevanza per l’uomo di questi dati non è nota."
Tumori della tiroide e del pancreas - Nella scheda tecnica di tirzepatide si legge che in studi di cancerogenicità della durata di 2 anni su ratti "tirzepatide ha causato un aumento dei tumori delle cellule C tiroidee (adenomi e carcinomi) a tutte le dosi rispetto ai controlli. La rilevanza per l’uomo di questi dati non è nota."
Uno studio francese su 50.000 pazienti con diabete di tipo 2 ha suggerito che l'uso prolungato di agonisti del GLP-1 può aumentare il rischio di tumori della tiroide di circa 1,5 volte.
Nei trial clinici, la tirzepatide ha aumentato i livelli di calcitonina, un marker del rischio di tumori tiroidei, in modo dose-dipendente. Tuttavia, le conseguenze a lungo termine di questo aumento non sono ancora note.
Sono stati segnalati alcuni casi di pancreatite nei gruppi tirzepatide e due casi di cancro al pancreas, anche se ritenuti non collegati alla terapia.
Secondo i revisori della rivista tedesca Arznei Telegram, gli studi disponibili sono troppo brevi per valutare il rischio di cancro al pancreas; inoltre gli autori fanno notare che le pancreatiti acute sono state osservate raramente, ma i pazienti con storia di pancreatite erano stati esclusi dagli studi.
Secondo i revisori della rivista tedesca Arznei Telegram, gli studi disponibili sono troppo brevi per valutare il rischio di cancro al pancreas; inoltre gli autori fanno notare che le pancreatiti acute sono state osservate raramente, ma i pazienti con storia di pancreatite erano stati esclusi dagli studi.
Interazioni farmacologiche
Alterazione dell'assorbimento di farmaci orali - Come tutti gli agonisti del GLP-1, la tirzepatide rallenta lo svuotamento gastrico, ritardando l'assorbimento di farmaci somministrati per via orale.- È consigliabile monitorare attentamente i pazienti che assumono farmaci con finestra terapeutica ristretta (warfarin, digossina, levotiroxina).
- L'efficacia dei contraccettivi orali può essere ridotta.
- Alcuni farmaci orali ad azione rapida, come analgesici o ansiolitici, potrebbero avere un effetto ritardato.
Gravidanza - Il farmaco è sconsigliato durante la gravidanza o in assenza di adeguata contraccezione.
Nelle donne in età fertile si raccomanda di evitare i contraccettivi orali poiché la loro efficacia potrebbe essere ridotta. Se si sceglie comunque la contraccezione orale, è consigliabile aggiungere un metodo di barriera.
In pratica - Negli studi clinici condotti su pazienti con diabete di tipo 2, la tirzepatide ha mostrato una maggiore riduzione dell'HbA1c e del peso rispetto agli agonisti del GLP-1.
Questi risultati sono influenzati anche dal fatto che le dosi degli agonisti del GLP-1 nei gruppi di controllo erano inferiori alle dosi massime raccomandate. Inoltre, gli studi non erano progettati per valutare l'effetto della tirzepatide sulle complicanze del diabete.
Il profilo degli effetti indesiderati della tirzepatide sembra simile a quello degli agonisti del GLP-1, mentre gli effetti legati al recettore del GIP restano poco chiari.
Il profilo degli effetti indesiderati della tirzepatide sembra simile a quello degli agonisti del GLP-1, mentre gli effetti legati al recettore del GIP restano poco chiari.
A tutt'oggi non è stato dimostrato che la tirzepatide offra un vantaggio clinico tangibile rispetto agli agonisti del GLP-1 per il trattamento del diabete, né che abbia un effetto sulle complicanze del diabete.
📚 Bibliografia
- Tirzépatide (Mounjaro°) et diabète de type 2.
La revue Prescrire. 2024;44(489):485–9 - Tirzepatide (Mounjaro) for Type 2 Diabetes
The Medical Letter 2022, July 11 - Efficacy and safety of tirzepatide monotherapy compared with dulaglutide in Japanese patients with type 2 diabetes (SURPASS J-mono): a double-blind, multicentre, randomised, phase 3 trial.
Lancet Diabetes Endocrinol. 2022 Sep;10(9):623-633 - Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes
N Engl J Med. 2021 Aug 5;385(6):503-515
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