45 - Gliflozine: prestare attenzione al rischio di chetoacidosi atipica

I diabetologi stanno cominciando a utilizzare con una certa frequenza le gliflozine, antibiabetici della classe degli inibitori della SGLT2 (dapagliflozin, FORXIGA®, empagliflozin, JARDIANCE® e canaglifozin, INVOKANA®). 

Alcuni diabetologi non sono del tutto convinti di questi farmaci: a fronte di un beneficio da dimostrare sulle complicanze a lungo termine del diabete, gli effetti collaterali possono essere diversi e non banali: infezioni urinarie, disidratazione, ipotensione e ipovolemia per l'aumento della diuresi, con maggior rischio di insufficienza renale, e aumento dell'ematocrito, un fattore di rischio per trombosi. Ciononostante il loro utilizzo probabilmente aumenterà nel prossimo futuro.

Fin da quando sono stati messi in commercio, per questi farmaci è stata notata la possibile comparsa di chetoacidosi diabetica. Non si tratta di un evento frequentissimo, ma se non riconosciuto è potenzialmente fatale (nelle notifiche all'EMA sono registrati 8 decessi su 752 casi sospetti per dapagliflozin e 6 su 541 per empagliflozin).

È una chetoacidosi con sintomi a volte aspecifici (nausea, vomito, dolore addominale, sete intensa, dispnea, confusione o astenia insolita) associati a un aumento a volte modesto della glicemia (chetoacidosi "euglicemica" o "atipica"), fattori che possono ritardare la diagnosi. È quindi importante pensare a questa complicanza. In questi casi, gli inibitori SGLT-2 vanno sospesi immediatamente fino a quando non viene chiarita la diagnosi. Se il sospetto è confermato, la ripresa della terapia con glifozine è consigliabile solo se è possibile identificare ed eliminare un fattore scatenante unico.

La chetoacidosi diabetica si verifica quando l'organismo copre il suo fabbisogno energetico utilizzando i grassi al posto del glucosio a causa della carenza di insulina. I corpi chetonici che ne risultano causano acidosi quando si esaurisce la capacità tampone. La maggior parte dei pazienti con chetoacidosi diabetica ha un diabete di tipo 1, ma la complicanza si verifica anche in caso di stress o malattie acute nel diabete di tipo 2 mal controllato. L'esatto meccanismo d'azione delle glifozine nello sviluppo della chetoacidosi diabetica non è stato ancora chiarito. Tra i meccanismi possibili si ipotizza una diminuzione dei livelli di insulina in seguito alla perdita di glucosio per via renale indotta da questi farmaci e un aumento diretto o indiretto di glucagone con maggiore lipolisi e produzione di corpi chetonici, che potrebbe scatenare la chetoacidosi se vengono aggiunti ulteriori fattori di rischio.

I pazienti trattati con inibitori della SGLT2 particolarmente a rischio di chetoacidosi sono quelli con bassa o nessuna riserva di cellule beta, cioè i pazienti con diabete di tipo 2 di lunga data, i pazienti trattati off-label con diabete di tipo 1 o quelli con diabete autoimmune latente in età adulta (LADA) che può essere slatentizzato da questa terapia.

I possibili fattori scatenanti sono diversi:

• Riduzione marcata della dose di insulina quando si associano le glifozine
• Consumo eccessivo di alcol
• Dieta a basso contenuto di carboidrati 
• Malattie acute
• Interventi chirurgici
• Sforzo fisico intenso (che porta a un aumento del fabbisogno di insulina)
• Restrizione dell'assunzione di alimenti
• Disidratazione

Da un'analisi della letteratura, si trovano fattori predisponenti nel 78% delle segnalazioni. I più comuni sono l'interruzione della terapia insulinica o la riduzione della dose (40%), gli interventi chirurgici (19%), le infezioni (18%) e le modifiche della dieta (10%).

Prima di iniziare il trattamento con gli inibitori della SGLT2, i pazienti devono essere informati del rischio e dei possibili sintomi. Secondo le raccomandazioni americane, l'insulina precedentemente utilizzata in terapia non dovrebbe essere interrotta o ridotta notevolmente. Si dovrebbero inoltre evitare diete con un contenuto di carboidrati molto basso e un consumo eccessivo di alcol. Nei pazienti ricoverati per interventi chirurgici importanti o gravi malattie acute, è consigliata la sospensione dell'inibitore SGLT2. A causa della lunga durata di azione la glucosuria può continuare dopo la sospensione e le linee guida americane raccomandano la sospensione per chirurgia elettiva con almeno 24 ore di anticipo. Secondo alcuni autori l'interruzione temporanea dovrebbe essere presa in considerazione anche in caso di malattie acute trattate a livello ambulatoriale o traumi associati a stress metabolico, al rischio di disidratazione o alla restrizione dietetica.

Raccomandazioni aggiornate sul rischio di chetoacidosi diabetica degli inibitori SGLT2
AIFA: Nota Informativa Importante sugli inibitori SGLT2 (14/03/2016)

Gilberto Lacchia

Pubblicato: 13/08/2018 Aggiornato: 19/10/2018